187634. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkanolamin-származékok előállítására
1 187 634 2 re savanyítjuk, és a kivált szilárd anyagot kiszűrjük. (S)-2-(3,5-Diamino-6-klór-pirazin-2-karboxamido)-3-hidroxi-propionsavat kapunk. 11. példa A 9. példában közöltek szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként (S)-2-(3,5-diamino-6-klór-pirazin-2-karboxamido)-3-metil-vajsavat használunk fel. 3,5-Diamino-6-klör-N-[l-(N-ß-/2-hidroxi-3-(a-naftiloxi)propil-amino/-etil-karbamoil)-2-metil-propil]pirazin-2-karboxamidot kapunk; op.: 109-110 °C (toluol és dietiléter elegyéből kristályosítva). A kiindulási anyagként felhasznált (S)-2-(3,5- diamino-6-klór-pirazin-2-karboxamido)-3-metilvajsavat a kövekezöképpen állítjuk elő: 18,9 g 3,5-diamino-6-klór-pirazin-2-karbonsav, 17,25 g N-hidroxi-szukcinimid és 22,7 g N,N- diciklohexil-karbodiimid 1 liter dimetil-formamiddal készített oldatát 4,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 23,4 g L-valin és 25 ml 1,1,3,3-tetrametil-guanidin 150 ml vízzel készített oldatát adjuk, és a kapott elegyet 18 órán át keverjük. Az elegyet szűrjük, és a szürletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 1 liter vízzel elkeverjük, majd szűrjük, és a szűrletet ecetsavval pH = 4-re savanyítjuk. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet tömény vizes sósavöldattal pH = 2-re savanyítjuk. A szilárd anyagot kiszűrjük, majd víz és etanol 2 : 1 térfogatarányú elegyéből kristályosítjuk. 108-113°C-on olvadó (S)-2-(3,5-diamino-6-klórpirazin-2-karboxamido)-3-metil-vajsavat kapunk. 12. példa 1,5 g I-(3,5-diamino-6-klór-pirazin-2-karboxamidoj-ciklopentánkarbonsav, 0,9 g 1,1-karbonildiimidazol- és 25 ml dimetil-formamid elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 1,4 g l-(ß-amino-etilamino)-3-(a-naftiloxi)-propan-2-olt adunk, és a keverést további 18 órán át folytatjuk. Ezután az elegyhez 50 ml jéghideg, 1 tömeg/térfogat%-os vizes kálium-karbonát-oldatot adunk, az elegyet 1 órán '.i keverjük, majd szűrjük. A kapott szilárd anyagot etanolból kristályosítjuk. 203-204 °C-on olvadó 3,5-diamino-6-klór-N-[l(N-ß-/2-hidroxi-3-(a-naftiloxi)-propil-amino/etilkarbamoil)-ciklopentil]-pirazin-2-karboxamidot kapunk. A kiindulási anyagként felhasznált ciklopentánkarbonsav-származékot (op.: 278-280 °C, metanolos kristályosítás után) all. példa második részében ismertetett eljárással állítjuk elő, azonban L- valin helyett 1-amino-ciklopentánkarbonsavból indulunk ki. 13. példa 0,6 g l,2-epoxi-3-(a-naftiloxi)-propán és 1,0 g 3,5-'diamino-6-klór-N-[l-N-(2-amino-2-metilpropil)-karbamoil-l-metil-etil]-pirazin-2-karboxamid 50 ml izopropanollal készített oldatát 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 75 g Merck-60 típusú szilikagéllel töltött, 18 cm magas, 3 cm átmérőjű oszlopon kromatografáljuk; eluálószerként 300 ml 19: 1 térfogatarányú metilénklorid/metanol elegyet, majd 500 ml 9 : 1 térfogatarányú metilénklorid/metanol elegyet használunk. Az eluátumfrakciókat vékonyrétegkromatográfiásan vizsgáljuk (eluálószerként ez utóbbi oldószer-elegyet használjuk), az Rr=0,3 értékű termeket tartalmazó frakciókat egyesítjük, szárazra pároljuk, és a maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. 130-131 °C-on olvadó 3,5-diamino-6-klór- N [l-(N-2-/2-hidroxi-3-(a-naftiloxi)-propil-amino/ -2-metil-propil-karbamoil)-l-metil-etil]-pirazin-2- karboxamidot kapunk. Kitermelés: 0,45 g. A kiindulási anyagként felhasznált pirazin-2- karboxamid-származékot a következőképpen állítjuk elő: 7,2 g 2-(3,5-diamino-6-klór-pirazin-2-karboxamido)-2-metil-propionsav és 2,9 g N-hidroxi-szukcinimid 250 ml dimetil-formamiddal készített oldatához keverés közben 5,3 g N,N-diciklohexiI- karbodiimidet adunk, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez 2,8 g 2-metil-propán-l,2-diamint adunk, és a keverést szobahőmérsékleten 18 órán át folytatjuk. Az elegyet szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és a maradékot 500 ml n-butanol és 50 ml 6 súly/térfogat°0-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, kétszer 50 ml vízzel mossuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz 600 ml vizet adunk, az elegyet 10 percig 85 °C-on keverjük, majd lehűtjük és szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és a maradékot izopropanolból, majd acetonitrilből kristályosítjuk. 202-204 °C-on olvadó, 3,5- diamino-6-klór-N-[ 1 -N-(2-amino-2-metil-propil)-karbamoil-1 -metil-etil]-pirazin-2-karboxamidot kapunk. 14. példa 6,03 g 2-(3,5-diamino-6-klór-pirazin-2-karboxamido)-2-metil-propionsav 205 ml dioxánnal készített oldatához keverés közben, 36 °C-on 2,61 g N- hidroxi-szukcinimidet, majd 4,59 g N,N-diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük, és a szűrletet keverés közben 5,73 g l-(ß-amino-etilamino)-3-(a-naftiloxi)-propan-(R)-2-ol 63 ml dioxánnal készített oldatához adjuk. A reakcióelegyet 18 órán át 20 °C-on keverjük, majd szűrjük. A Szilárd anyagot 100 ml n-butanol és 100 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megoszlatjuk. A vizes fázist elválasztjuk és kétszer 50 ml n-butanollal extraháljuk. Az n-butanolos oldatokat egyesítjük, fáziselválasztó papíron keresztül szűrjük, kis térfogatra betöményítjük, és a koncentrátumot szűrjük. A kapott szilárd anyagot dietiléterrel mossuk, majd szárítjuk. Az így kapott szilárd anyag 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
