187634. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkanolamin-származékok előállítására
1 187 634 2 (b) Erős ß-adrenerg receptor blokkoló hatást mutató, de diuretikus hatással nem rendelkező vegyületek ■ II. Táblázat Ar A2 p-blokkolás EDS0 (mg/kg) 2-klór-fcnil —ch2 0,0! 2-k!ór-fcnil —ch2ch2— 0,06 2-klór-feniI — C(CH3)2 0,05 2-fluor-fenil-C(CH,)2— 0,02 fenil — C(CHj)2 0.01 2-lolil —C(CH,)2 — 0,05 2-meloxi-fcniI —C(CH3)2 0,02 2-ciano-fcnil —C(CHj)2 0.03 2-allil-fenil — C(CH3)2 0.18 2-alliloxi-fenil —C(CH,)2 0.27 2-acelil-fenil —C(CHj)2 0.02 2-karbamoil-fenil — C(CHj), 0.04 4-aeetamido-fenil — C(CHj)2 0,06 bcnzo[b]ticn-4-il —C(CH3)2— 0,14 indol-4-il —C(CH3)2-0,02 2,3-diklór-fcnil (S) CH(CHj) 0,29 naft-l-il —ch2ch2— 0.06 (c) Diuretikus hatású, azonban $-adrenerg receptor blokkoló nem vagy csak kis mértékben kifejtő vegyületek III. Táblázat Ar A2 Diuretikus pontérték 3.4-diklór-fcnil-C(CII3)2 1 2-l-bulil-fenil C(CH3)3-1 4-klór-nafl-l-il C'fCH,), 1 2.4-diklór-naft-l-il —C(CH,), 1 naft-2-il (S)—CHlCkT) 1 2 01(01,), naft-l-il 1 (S) — CH — (CH2)4 2-3 naft-l-il — 2 3 Az (I) általános képletü vegyüleleket a humanes állatgyógyászatban gyógyászati készítmények formájában használhatjuk fel. A gyógyászati készítmények legalább egy (I) általános képletü vegyületet tartalmaznak szabad bázis vagy savaddíciós só formájában, szokásos gyógyszerészeti higitó-, hordozó- és/vagy segédanyagokkal együtt. A gyógyászati készítmények például tabletták, kapszulák, vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók, emulziók, injektálható vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók, diszpergálható porkészítmények, permetek vagy aeroszolos készítmények lehetnek. A gyógyászati készítmények a találmány szerint előállított új vegyületeken kívül kívánt esetben egy vagy több, az (I) általános képletü vegyüleltel szinergetikus kölcsönhatásba nem lépő egyéb gyógyhatású anyagokat is tartalmazhatnak, amelyek közül példaként a következőket soroljuk fel: nyugtatok, így fenobarbiton, meprobamát, klórpromazin és benzodiazepin-származékok; értágítók, így glicerin-trinitrát, pentaerilrit-tetranitrát, izoszorbiddinitrát és hidrazin; egyéb diuretikus hatóanyagok, így klórtalídon, bendrolluazid, hidroklórtiazid és klórtiazid; vérnyomáscsökkentő hatóanyagok, így rezerpin, betanidin guanelidin; szívmembrán-stabilizáló hatóanyagok, így kinidin; a Parkinson-kór és egyéb reszketegségek kezelésére alkalmas anyagok, így benzhexol; szívritmust szabályozó anyagok, így digilálisz.-kész.ítmények; továbbá u-adrenerg blokkoló hatóanyagok, igy fentolamin. A hatóanyagokat a humán gyógyászatban a szív- és érrendszeri rendellenességek (például ritmuszavarok vagy angina pectoris), a magas vérnyomás és az izgalmi állapotok kezelésére várhatóan 20-600 mg-os napi orális dózisban vagy 1 -20 mg-os napi intravénás dózisban használhatjuk fel. Az orális kezeléshez szükséges hatóanyagmennyiséget 6-8 óránként adagolt részletekben adhatjuk be. Az orálisan adagolható gyógyszerkészítmények előnyösen 10-100 mg hatóanyagú (célszerűen 10 mg vagy 50 mg hatóanyagot tartalmazó) tabletták vagy kapszulák lehetnek. Az intravénásán adagolható gyógyszerkészítmények előnyösen az (I) általános képletü vegyületek, illetve gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik 0,05-1 tömeg,térfogat", ,-os (célszerűen 0,1 tömeg/térfogat°„-os) steril vizes oldatai lehetnek. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. /. példa 1.36 g 2-(3,5-diamino-6-klór-pirazin-2-karboxamido-2-metil-propionsav és 0,9 g N-hidroxi-szukcinimid 50 ml dimelilformamiddal készitelt oldalához keverés közben 1,2 g N,N-diciklohexil-karbodiimidet adunk, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 1,65 g l-(ß-aminoetilamino-3-(a-naftiloxi)-propan-2-o!l adunk, és a keverést 18 órán át folytatjuk. Ezután az elegyet szűrjük, a szürletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és a maradékot 100 ml n-butanol és 50 ml 6 tömeg térfogat",,-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldat között megoszlatjuk. A butanolos fázist elválasztjuk. 50 ml vízzel mossuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 30 g szilikagéllel (Merck-60 minőségű anyag) töltött, 110 mm hosszú, 30 mm átmérőjű oszlopon kromatografáljuk; eluálószerkénl 200 ml 9. I iérfogatarányú kloroform metanol elegyel, majd 200 ml 4 : 1 térfogatarányú kloroform metanol elegyet használunk. Az eluátumfrakciókat vékonyrclegkramatográfiásan vizsgáljuk (futtatószerként az utóbbi oldószer-elegyet használjuk), az Rf = 0.2 értéket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és a kapott oldatot csökkenteti nyomáson szárazra páriájuk. A maradékot 50 ml etanolból kristályosítjuk. 145-147 °C-on bomlás közben olvadó 3,5-diamino-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
