187634. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkanolamin-származékok előállítására
1 187 634 2 tesz-vegyület beadása után 5, 10 és 15 perccel megismételjük. A kezelt patkányok átlagos tachycardiáját kiszámítjuk és a kontroll tachycardia százalékában fejezzük ki. A kísérletet a teszt-vegyület két különböző dózisával megismételjük és a dózisokat oly módon választjuk meg, hogy a kontroll tachycardia 50%-os csökkenését előidéző dózis a tartományba essék. A kontroll tachycardia százalékos csökkenését a dózis függvényében ábrázoljuk és az 50%-os csökkenést előidéző dózist a diagrammról leolvassuk; ezt az értéket tekintjük EDS0-nek. b) Diuretikus aktivitás Két hímpatkányt (Wistar-törzs, testsúly 160-180 g) egy éjjelen át úgy éheztetünk, hogy az állatok vizet szabadon kapnak. Másnap reggel a patkányok orálisan testsúlyuk 4%-ának megfelelő mennyiségben normál (0,9 tömeg/tf%-os) vizes nátrium-klorid-oldatot kapnak. Az egyes patkányok által a következő 6 órában kiürített teljes vizeletmennyiséget összegyűjtjük és a nátrium-, kálium- és klorid-ion-tartalmat, valamint az ozmolaritást meghatározzuk. A kísérlethez csupán olyan patkányokat használunk fel, amelyeknek fenti paraméterei a normális tartományba esnek. A patkányokat egy héten át normál étrend mellett pihentetjük, majd egy éjjelen át szabad vízfogyasztás mellett ismét éheztetjük. Másnap reggel g minden patkány testsúlya 4%-ának megfelelő mennyiségben, 30 mg/kg teszt-vegyületet szuszpendálva tartalmazó normál nátrium-klorid-oldatot kap; az egyes patkányok által a következő 6 órában kiürített teljes vizelet-mennyiséget az előzőekben 10 megadott módon összegyűjtjük és megelemezzük. A teszt-vegyületek diuretikus aktivitását a kiürített teljes vizelet mennyiségére és a vizelet nátriumtartalmára kifejtett hatás vizsgálatával határozzuk meg. Amennyiben a fenti paraméterek növekedése 15 10%-nál kisebb, a vegyület inaktív (0). Amennyiben a kontroll paraméterekhez viszonyított növekedés 10-30%, a vegyület gyenge aktivitású (1). Amenynyiben a kontroll paraméterekhez viszonyított növekedés 30-50%, a vegyület közepes aktivitású (2). 20 Amennyiben a fenti paramétereknek a kontrolihoz viszonyított növekedése 50%-nál nagyobb, a vegyület erős aktivitású (3). A kapott eredményeket az alábbi I., 11. és 111. Táblázatban foglaljuk össze. 25 A vegyületek az (I") általános képletnek felelnek meg. 30 (a) fi-adrenerg receptor blokkoló és diuretikus aktivitást egyaránt kifejtő vegyületek I. Táblázat Ar A2 ß-blokkolüs ED„ (mg/kg) Diuretikus pont-érték naft-l-il-C(CH3)2 0,18 2 naft-l-il-C(C2H5)2 1,2 2 naft-l-il —ch2— 0,17 1 naft-l-il (R)-CH(CH3)-0,5 2 naft-l-il (S)-CH(CH3)-0,1 Ï naft-l-il (S)—CH(CH2OH)— 0.22 1 4-metil-naft-l-il-C(CH3)2-1,25 1 naft-2-il C(CH3)2 1,04 1 1,2,3,4-tetrahidro-naft-5-il C(CH3)2 0,9 2 indan-4-il C(CH3)2 0,28 2 indan-5-il C(CH3)2 1,3 2 7-metil-indan-4-il C(CH3)2 1,0 1 1,2,3,4-tetrahidro-2,3- -dihidroxi-naft-5-il —C(CH3)2 0,09 1 1,4-benzodioxán-5-il C(CH3)2 — 0,03 I 4-morfolino-1,2,5- -tiadiazol-3-il C(CH3)2 0,27 1 4-karbamoil-metil-fenil C(CH3)2 0,05 ! 2-izopropil-fenil C(CH3)2 0,44 1 2,3-diklór-feni! C(CH3)2 0,15 1 A (VIM) képletű vegyület ß-blokkolo ED50 értéke = 0,9 mg/kg és diuretikus pont-ertéke = 3. 4
