187633. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [(1-benzil 1h-indazol-3-il-oxi]-ecetsav lizin előállítására
1 187 633 2 A találmány tárgya eljárás a (II) képletű, és érdekes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező (( I -benzil-1 H-indazol-3-il)-oxi]-ecetsav-lizinsó előállítására. Az 1 043 762 számú olaszországi szabadalmi leírás, a 3 470 194 számú amerikai szabadalmi leirás, valamint az 1967. április 21-i, 15 267 számú olaszországi szabadalmi bejelentés különböző értékes (I) általános képletű vegyületeket ismertet. Különösen a [(1-benzil-lH-indazol-3-il)-oxi]ecetsav (bendazac) bizonyult nagyon érdekesnek, mint helyi gyulladáscsökkentő anyag, és emiatt az aktivitás miatt alkalmazták a gyógyászatban. A [(lH-indazol-3-il)-oxi]-alkánsavak, különösen az [(1 -benzil-1 H-indazol-3-il)-oxi]-ecetsav csak gyengén szívódnak fel, még alkálifém-alkáliföldfém-sók formájában is, vagy olyan szerves bázisokkal, mint például morfolin, dietanolamin, piperazin, trietanol-amin, diizopropil-amin, hidroxi-etilmorfolin. A bendazac vérben mérhető koncentrációja nagyon alacsony, és bármely esetben kiszámíthatatlan volt ahhoz, hogy a gyógyszert kezelésre használják. Amint azt Silvestrini, Catanese és Lisciani közölték az alábbi kiadványban: „Proceedings of an International symposium on Inflammation Biochemistry and Drug Interaction”, Excerpta Medica International Congress series no. 188, (1968): az emberben talált átlagos szérum koncentrációja 8 napi kezelés után - napi dózisok értéke: 150-200 mg -, csupán 8 pg/ml. Ugyanakkor az irodalom egyáltalán nem tesz említést a bendazac-lizin-sójáról és annak előállításáról, és értelemszerűen fizikai állandóval sem jellemzik. A találmány szerint előállított vegyület tehát új. Azt találtuk, hogy a [(1-benz.il-lH-indazol-l-il)oxi]-ecetsav (bendazac) lizinsójának lényegesen jobb a felszívódási tulajdonsága. Amint azt az 1. 5 táblázatban láthatjuk, 500 mg lizinsó egyszeri szájon át történő beadása után, mely mennyiség megfelel körülbelül 300 mg [( 1-benzil-lH-indazol-3-il)oxi]-eeetsavnak, 2 órával a beadás után hat önként jelentkezőben mért átlagos vér-szérum-koncentrá- 1{J ció 36,7 jig/ml volt; ugyanilyen körülmények között, 300mg [(l-benzil-lH-indazol-3-il)-oxi]-ecetsav vagy bendazac adagolása után a szérumkoncentráció ll,7gg/ml. A bendazac lízin-só alkalmazása lényegesen ma- 15 gasabb vérkoncentrációi tesz lehetővé, mint a bendazac esetén, és olyan eredményeket hozott, melyek drasztikusan megváltoztatták a gyógyszer lehetséges alkalmazását. A szürkehályog az a betegség, amelyben a szein- 2o lencse - mely a szem külső kamrái és üvegteste közé ékelődő biokonvex test - megzavarosodik. A lencse funkciója az, hogy a fénysugarakat a retinára fókuszálja, ahol azok felfogódnak és továbbadódnak vizuális impulzusok formájában az agyba. így tehát 2g a szürkehályog a vizuális kapacitás csökkenésével jár együtt, amely a legsúlyosabb esetekben vaksághoz vezet. A lencsét körülveszik kollagén elasztikus kapszulák, melyek rostsejteket tartalmaznak; ezek fő 30 komponense homogén, áttetsző protein gél; funkciója ugyanaz, mint az üvegé a mesterséges lencsékben. Növekvő korral vagy számos, különböző tényező következtében ti lencserostok zavarosak lesznek és elvesztik átlátszóságukat. Mindeddig ezeket 35 a változásokat visszafordíthatatlannak vélték. Általában azt hitték, hogy á szürkehályog egyetlen lehetséges gyógyítása a lencse sebészeti eltávolilásá/. Táblázat .1 bendazac, vagy a bendazac lizines sójának >zérum koncentráció-értékei emberben, egyszer - szájon át történő- beadás után Vegyület Nem Súly kg-ban Dózis mg-ban 1 óra Koncentráció pg/ml-ben 2 óra 4 óra 8 óra 50 6 15 12 8 * j 70 7 10 8 5 bendazac 80 60 300 2 5 9 16 7 6 4 4 ? 50 8 9 9 5 40 3 II 10 4 % ± 5,2 ± 11,7± 8,7 ± 5,0 ± SE 0,94 1,26 0.88 0,63 60 15 56 25 10 S . 55 500 20 32 16 8 bendazac 80 (megfelel kb 18 37 18 9 lizin-só 75 300 mg savnak) 23 46 30 16 60 20 27 10 5 45 15 22 II 5 X 18,5 dfc 36,7 ± 18,3 ± 8.8 ± SE 1,28 5.13 3,21 1,66-t
