187612. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyors hatóanyagleadású antimikotikus gélkészítmények előállítására
1 187 612 2 A találmány tárgya eljárás antimikotikus gélkészítmény előállítására, amely a hatóanyagot gyorsan leadja, és ezzel rövid idejű terápiát tesz lehetővé. Az emberi mikózis, elsősorban a bőrmikózis kezelésére számos, antimikotikus származékot tartalmazó készítmény ismert. Ezekkel a készítményekkel a teljes eltávolításhoz 14-21 napos terápia szükséges. A terápiás idő csökkentéséhez, különösen a teljes eltávolításhoz egy bizonyos depot-hatásra és a hatóanyag megfelelő biológiai hozzáférhetőségére van szükség. Emiatt az ismert formulációk csak korlátozottan alkalmazhatók, mert a jelenlegi hatóanyagkínálatnak csak kis része oldódik a fertőzés helyén lévő folyadékmennyiségben. Ha a terápiás idő csökkentését a hatóanyagkoncentráció további növelésével, vagy anélkül akarjuk elérni, úgy gondoskodni kell a hatóanyag optimális biológiai hozzáférhetőségéről. Azt találtuk, hogy antimikotikus azolszármazékokból készített olyan gélkészítmények, melyek a szokásos segédanyagok mellett 1-5% benzilalkoholt, 2,5-35% terítő anyagot és gélképzőt tartalmaznak, a hatóanyagot gyorsabban szabadítják fel, és így a terápiás időt 1 napra csökkentik. Ezzel a készítménnyel a hatóanyag leadása tízszeresére gyorsítható. A fenti készítményben hatóanyagként felhasználható valamennyi antimikotikus hatású származék, különösen az imidazol- és triazolszármazékok. A hatóanyag mennyisége a találmány szerinti készítményekben 0,05-1%, előnyösen 0,1-1%. Hatóanyagként felhasználható például a Clotrimazol, (I) képlet difenil-(2-kIór-fenil-imidazol-l-il-metán; a Bifonazol, (II) képlet, fenil-(4-fenil-feniI)-imidazol-l-il-metán; a Lombazol, (III képlet, (4-fenilrenil)-(2-klór-fenil)-imidazol-l-il-metán: és a Climbazol, l-(4-klór-fenoxi)-l-imidazol-l-il-3,3-dimetil-2-butanon. Számos további antimikotikus hatású azolszármazékot ismertet a 24 30 039 DE közrebocsátási irat. Ezek szintén felhasználhatók a találmány szerinti készítményben. Terítő anyag alatt olyan olajos folyadékokat ériünk, melyek a bőrön különösen jól szétterülnek [R. Kaymer: Pharm. Ind. 32, 577-581 (1970)]. A találmány szerinti készítményekben terítő anyagként különösen jól alkalmazhatók a következő vegyületek: 1. Különböző viszkozitású szilikonolajok. 2. Zsírsav-észterek, így etil-sztearát, di-n-butiladipát, laurinsav-hexilészter, dipropilén-glikolpolargonát, közepes lánchosszúságú elágazó szénláncú zsírsavak és 16-18 szénatomos telített zsíralkoholok észterei, izopropil-mirisztát, izopropilpalmitát, kapril- vagy kaprinsav-észterek 12-18 szénatomos telített zsíralkoholokból, izopropilszlearát, izopropil-izosztearát, olajsav-oleilészter, olajsav- decilészter, etil-oleát, tejsav-etilészter, viasz-szerű zsírsav-észterek, így mesterséges kacsafartőmirigyzsír, dibutil-ftalát, adipinsav-diizopropilészter és alkalmazott észterkeverékei, valamint poliol-zsírsav-észterek és mások. 3. Trigliceridek, így kapril- vagy kaprinsav-triglicerid, 8-12 szénatomos növényi zsírsav trigliceridkeveréke, telített vagy telítetlen, esetleg hidroxilcsoportot is tartalmazó zsírsavak részleges gliceridkeverékei, valamint 8-10 szénatomos zsírsavak mongliceridjei és mások. 4. Zsíralkoholok, így izotridecil-alkohol, 2-oktildodekanol, cetil-sztearil-alkohol vagy oleil-alkohol. 5. Zsírsavak, így például olajsav. Különösen előnyös terítő olajok a következők: izopropil-mirisztát, izopropil-palmitát, kaprilvagy kaprinsav-észterek 12-18 szénatomos telített zsíralkoholokból, viasz-szerű zsírsav-észterek, így mesterséges kacsafartőmirigyzsír, szilikonolajok, izopropil-mirisztát(izopropil-sztearát) (izopropilpalmitát keverék, izopropil-sztearát és izopropilizosztearát. A találmány szerint előállított készítményekben további segédanyagként alkalmazhatók a glicerin, sűrűn folyó paraffin, hígan folyó paraffin, trietanol-amin, kollagén, allantoin, novantizolsav és parfümolajok. Gélképzőként mintegy 30 mól etilénoxidot tartalmazó cetil-sztearil-alkoholt alkalmazunk, adott esetben poliol-zsírsav-észterekkel keverve, 10-30% mennyiségben. Gélképzőként továbbá felhasználhatók olyan makromolekulás végyuíetek is, melyek mind vízben, mind szerves oldószerben oldódnak, illetve duzzadnak. Ha a makromolekulás anyagok ismert felosztását [Keipert et al.: Die Pharmazie, 28, 145-183 (1973)] követjük, úgy elsősorban nem ionos makromolekulák és sói alkalmazhatók. Ilyenek többek között a poliakrilsav, polimetakrilsav és sói, így például az enyhén térhálósított óriás molekulájú poliakrilsavak, melyek alkáli hozzáadására tiszta gelszerkezetet vesznek fel. A polimetakrilsavat és/vagy sóit 1-5% mennyiségben alkalmazzuk. Oldószerként vizet és bármilyen, vízzel elegyedő oldószert használunk. Szóba jöhetnek például alkanolok, így etanol és izopropil-alkohol, benzil-alkohol, propilén-glikol, metil-celloszolv, celloszolv, észterek, morfolin, dioxán, dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, tetrahidro-furán és ciklohexanon. A találmány szerinti készítmények előállításához egy vagy több oldószert használunk. A találmány szerint az antimikotikus géleket úgy állítjuk elő, hogy egy vagy több antimikotikus azolszármazékból, 1-5% benzil-alkoholból, 2,5-35% terítő anyagból és gélképzőként 10-30%, mintegy 30 mól etilénoxidot tartalmazó cetilsztearil-alkoholból álló keveréket 110 °C hőmérsékleten megolvasztunk, nitrogénatmoszféra és nyomás alatt a vízfázissal (100 °C) elegyítjük és lassú kevertetés közben 25 °C hőmérsékletre lehűtjük. Az azolszármazékokat 0,05-1%, előnyösen 0,1-1% mennyiségben alkalmazzuk. A vízfázis 35-55% ionmentesített vízből áll. 1. példa I fázis: Clotrimazol 1,000 g poliol-zsírsav-észter 23,000 g 5 10 15 20 25 3Ó 35 40 45 50 55 60 65 2
