187575. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienopiridinium-metil-csoporttal és furopiridinium-metil-csoporttal helyettesített cefem-karbonsav-származékok előállítására
1 187 575 2 cefem-4-karbonsav 5 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 1,24 ml (7 mmól) N-metil-N-trimedl-szilil-trifluor-acetamidot, és az elegyet 40 °C hőmérsékletre melegítjük. Miután az oldatlan részek beoldódnak, az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 0,77 ml (5,4 mmól) trimetil-szilil-jodidot egy fecskendőből. A reakcióelegyet nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten háromnegyed órán át keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékként kapott barna, olajos anyagot feloldjuk 5 ml acetonitrilben, és hozzáadunk 0,73 ml (9 mmól) tetrahidro-furánt. Az oldatot 10 percig keverjük, majd hozzáadjuk 286 mg (2,4 mmól) furo[3,2-c]piridin és 0,43 ml (2,4 mmól) N-metil-N-trimetil-szilil-trifluor-acetamid 5 ml acetonitrillel készült oldatát. A reakcióelegyet 2 órán át nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten keverjük, majd dietil-éterrel hígítjuk, és hozzáadunk 3 csepp vizet. Ekkor a termék barna színű, szilárd anyag formájában kicsapódik. A terméket kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk, és 1 órán át 40 °C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 1,28 g nyers cefalosporin-származékot kapunk. Ezt a terméket preparatív, nagyfelbontású folyadék-kromatográfiával tisztítjuk, eluensként acetonitril, ecetsav és víz 5 : 2 : 93 arányú elegyét használjuk. Ily módon fehér színű, porszerü anyag formájában 14 mg 2-cefem-származékot és 580 mg 3-defem-származékot kapunk. 14. példa szin-7-[ 2-( 2-Amino~tiazol-4-il)-2-metoxi-iminoacetamido ]-3- ( 2-metil-furo[ 3,2-b ]piridinium-4-ilmetil ) -3-cefem-4-karboxilát 910 mg (2 mmól) szin-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-acetoxi-metil-3- cefem-4-karbonsavat 5 ml diklór-metánban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz nitrogén atmoszférában hozzáadunk 1,24 ml (7 mmól) N-metil-N- trimetil-szilil-trifluor-acetamindot. A szuszpenziót 40 °C hőmérsékleten tartjuk, míg a szililezés le nem játszódik (5 perc). Utána az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, és egy fecskendőből hozzáadunk 0,77 ml (5,4 mmól) trimetil-szilil-jodidot. Ezután az oldatot 45 percig nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten keverjük, ezalatt kialakul a szililezett 3-jódmetil-származék. Ezután az elegyhez hozzáadjuk 319 mg (2,4 mmól) 2-metil-furo[3,2-b]piridin 10 ml acetonitrillel készült oldatát, és a reakcióelegyet körülbelül 3 órán át keverjük. Ezután dietiléterrel higítjuk, és hozzáadunk 2 csepp vizet. A barnaszínű csapadékot kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk és 40 °C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 1,03 g nyers terméket kapunk. Ezt a nyers terméket fordított fázisú Cjg szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként acetonitril, ecetsav és víz 5 : 2 : 93 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 348 mg tisztított terméket kapunk. NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-d«): 9,45 (d, 1H), 9,3 (d, 1H), 8,7 (d, 1H), 7,9 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,15 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 5,6 (m, 3H), 5,0 (d, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,4 (q, 2H), 2,7 (s, 3H). UV-spektrum: lambdamax : 256 nm; epszilon = = 17 924. 15. példa szin~7-[2-(2~Amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-iminoacetamido ]-3-(2-metil-furof 2,3-c]piridinium-6-ilmetil ) -3-cefem-4-karboxilát A 14. példában leírt módon eljárva, 910 mg (2 mmól) szin-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxiimino-acetamido]-3-acetoxi-metil-3-cefem-4- karbonsavat a szililezett 3-jódmetil-származékká alakítunk, majd ez utóbbit 2-metil-furo[2,3-c]piridinnek reagálta tjük. A terméket a 21. példában leírt módon csapjuk ki, különítjük el és tisztítjuk. Ily módon 526 mg tisztított, cím szerinti vegyületet kapunk. NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-d«): 10,03 (s, 1H), 9,45 (d, 1H), 9,15 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,1 (s, 3H), 6,65 (s, 1H), 5,6 (m, 2H), 5,05 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,3 (q, 2H), 2,65 (s, 3H). UV-spektrum: lambdamai : 268 nm; epszilon = = 22 278. Hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket: 16. példa szin-7-[2-(2-Amino-tiazoI-4-il)-2-metoxi-iminoacetamido J-3- (furo[ 2,3-h Jpiridinium-7-il~metil) -3-cefem-4-karboxilát NMR-spektrum (DMSO-de): 9,4 (m, 2H), 8,1 (m, 2H), 7,2 (s, 2H), 6,7 (s, 1H), 5,65 (m, 3H), 5,05 (d, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,2 (s, 2H). UV-spektrum: lambdamai : 232 nm; epszilon = = 19 000; lambdamai : 252 nm; epszilon = 18 000. 17. példa szin-7-[ 2- ( 2-Amino-tiazol-4-il) -2-metoxi-iminoacetamido ]-3-(furo[ 3,2-b ]piridinium-4-il-metil) -3-cefem-4-karboxilát NMR-spektrum (DMSO-d6): 9,4 (m, 2H), 8,85 (m, 2H), 8,0 (m, 2H), 7,15 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 5,6 (m, 3H), 4,95 (d, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,15 (q, 2H). UV-spektrum: lambdamax : 260 nm; epszilon = 22 844. 18. példa szin-7-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-iminoacetamidoJ-3- (furo[2,3-c Jpiridinium-6-il-metil) -3-cefem-4-karboxilát NMR-spektrum (DMSO-de): 10,2 (s, 1H), 9,5 (d, 1H), 9,3 (d, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,15 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 5,65 (q, 1H), 5,4 (q, 2H), 5,05 (d, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,3 (q, 2H). UV-spektrum: lambdamax : 263 nm; epszilon = = 20 642. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
