187575. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienopiridinium-metil-csoporttal és furopiridinium-metil-csoporttal helyettesített cefem-karbonsav-származékok előállítására
1 187 575 2 19. példa szín-7-f 2- ( 2-Amino-tiazol-4-il ) -2-metoxi-iminoacetamido ]-3- ( tienof 3,2-c ]piridinium-5-il-metil ) -3-cefem-4-karboxilát 2,7 g (10 mmól) 7-amino-cefalosporánsavat és 3,0 g (10 mmól) tieno[3,2-c]piridin-p-toluol-szulfonsavas sót 25 ml víz és 25 ml acetonitril elegyében szuszpendálunk. Az elegy pH-ját nátrium-hidroxiddal 7,3-ra állítjuk. A reakcióelegyet két és háromnegyed órán át 70 'C hőmérsékletű olajfürdőn melegítjük, majd 0 ”C hőmérsékletre hűtjük. Ekkor az elegy pH-ja = 6,8. A pH-t további 2 n nátriumhidroxid-oldattal 7,5-re állítjuk. Ily módon a (Illb) képletű vegyülethez jutunk, e vegyületet nem különítjük el, hanem in situ használjuk a következő reakciólépéshez. Más szóval, a (Illb) képletű, a 7-es helyzetben szabad aminocsoportot tartalmazó vegyületet a megfelelő aktív észterrel azonnal megacilezzük, mégpedig oly módon, hogy a reakcióelegyhez szilárd formában hozzáadunk 3,0 g szin-7-[(2- amino-4-tiazolil)-(metoxi-imino)-acetil]-3-hidroxi- 1 H-benzotriazólium-hidroxid belső sót. Félóra múlva az elegy pH-ját 2 n nátrium-hidroxid-oldattal 7,3-ra állítjuk, majd 16 órán át állni hagyjuk az elegyet. A szokásos feldolgozási módszerrel 900 mg cím szerinti vegyületet kapunk. NMR-spektrum (DMSO-de): 3,3 (q, 2H), 3,8 (s, 3H), 5,1 (d, 1H), 5,7 (m, 2H), 6,7 (s, 1H), 7,2 (s, 2H) és 8—10 (tieno-piridin H). UV-spektrum: lambdamai : 255 nra; epszilon = 19 557. Hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket: 20. példa szin-7-[ 2-(2-Amino-tiazol-4-il )-2-metoxi-iminoacetamido ]-3- ( tienof 2,3-b Jpiridinium-7-il-metil) -3-cefem-4-karboxilát NMR-spektrum (DMSO-de): 9,6 (m, 2H), 9,05 (m, 1H), 8,31 (d, 1H), körülbelül 8,2 (m, 1H), 7,89 (széles s, 2H), 6,72 (s, 1H), körülbelül 5,7 (széles m, 3H), 5,08 (d, 1H), 3,79 (s, 3H) és körülbelül 3,5 (m, 2H a víz protonjai). 21. példa szin-7-[ 2-( 2-Amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-iminoacetamidoJ-3-( tienof 3,2-b]piridinium-4-il-metil)-3-cefem-4-karboxilát NMR-spektrum (DMSO-d6): 3,2 (q, 2H, C2—H2), 3,8 (s, 3H, OCH3), 5,0 (d, 1H, C6—H), 5,6 (q, 1H, C7 — H), 5,8 (q, 2H, C3—H), 6,65 (s, 1H, tiazol H), 7,2 (s, 2H, NH2), 7,2-9,6 (tieno-piridin multiplettje) és 9,6 (d, 1H, NH). 22. példa îzin-7-f 2- ( 2-Amino-tiazol-4-il) -2-metoxi-iminoacetamido ]-3-( tienof 2,3-c Jpiridinium-6-il-metil) -3-cefem-4-karboxilát NMR-spektrum (DMSO-de): 3,2 (q, 2H, C2—H2), HÓD hatására eltűnik), 3,8 (s, 3H, OCH3), 5,05 (d, 1H, Q-H), 5,2 (s), 5,6 (q, 1H, C7—H), 5,9 (s), 6,7 (s, 1H, tiazol H), 7,2 (s, 2H, NH2) és 7,95, d; 8,55, d; 9,45, m; 10,45, s (tienopiridin H). 23. példa szin-7-f 2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-iminoacetamido ]-3-( tienof 3,2-c ]piridinium-5-il-metil) -3-cefem-4-karboxilát NMR-spektrum (DMSO-de): 3,3 (q, 2H, C2-H), 3,8 (s, 3H, OCH3), 5,1 (d, 1H, Cs-H), 5,7 (m, 2H, C3—H), 6,7 (s, 1H tiazol H), 7,2 (s, 2H, NH2) és 8,0-10,0 (tieno-piridin H). UV-spektrum: lambdamai : 255 nm; epszilon =19 557. 24. példa szin-7-f 2-( 2-Amino-tiazol-4-il)-2-( 2-karboxi-2- propil )-oxi-imino-acetamido j-3-( tienof 3,2-c fpiridinium-5-il-metil)-3-cefem-4-karboxilát NMR-spektrum (DMSO-de): 9,98 (s, 1H), 9,45 (d, 1H), 9,25 (d, 1H), 8,8 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 5,7 (q, 1H), 5,5 (q, 2H), 5,1 (d, 1H), 3,4 (q, 2H), 1,4 (s, 6H). UV-spektrum: lambda^, : 238 nm; epszilon = 25 726. 5 25. példa szin-7-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino~ acetamido ]-3-( 2-metil-tienof 3,2-c Jpiridinium-5- il-metil ) -3-cefem-4-karboxilát NMR-spektrum (DMSO-de): 9,8 (s, 1H), 9,5 (d, 1H), 9,2 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,15 (s, 2H), 6,7 (s, 1H), 5,45 (m, 3H), 5,05 (d, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,3 (q, 2H), 2,7 (s, 3H). UV-spektrum: lambdam>> : 242 nm; epszilon = 31 614. 26. példa szin-7-f2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-iminoacetamido ]-3-( 2-karboxi-tieno[ 3,2-c Jpiridinium 5-il-metil )-3-cefem-4-karboxilát NMR-spektrum (DMSO-de): 9,7 (s, 1H), 9,5 (d, 1H), 9,0(d, 1H), 8,7 (d, 1H), 8,1 (s, 1H),7,1 (s, 2H), 6,7 (s, 1H), 5,7 (q, 1H), 5,3 (d, 2H), 5,1 (d, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,4 (q, 2H). UV-spektrum: lambda^,, : 245 nm; epszilon = 46 000. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
