187575. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienopiridinium-metil-csoporttal és furopiridinium-metil-csoporttal helyettesített cefem-karbonsav-származékok előállítására
1 2 187 575 nopiridilcsoporttal vagy furopiridilcsoporttal helyettesítjük. Ezt a reakciót önmagában ismert módon végezhetjük, például valamely vizes közegben, mint például valamely, vizet is tartalmazó, vízzel elegyíthető szerves oldószerben. Valamely alkálifém-jodid, mint például kálium-jodid kis mennyisége megnövelheti a reakció sebességét. A reakciót körülbelül 35 °C és körülbelül 70 "C közötti hőmérsékleten végezhetjük. Vízzel elegyíthető, szerves oldószerekként például acetont, acetonitrilt, tetrahidro-furánt vagy dimetil-acetamidot használhatunk. A 7-es helyzetben szabad aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket (R jelentése hidrogénatom) valamely (IVa) általános képletű 2-(heterociklusos)-2-oximino-ecetsavnak a karboxilcsoporton aktivált származékával acilezve az (I) általános képletű, antibiotikus hatású vegyületekhez jutunk. Az N-acilezési, kapcsolási reakciót önmagában ismert módszerekkel végezzük. A karboxilcsoporton aktivált származékokként az úgynevezett aktív észtereket használjuk. Az oximino-ecetsavak aktív észterei például a hidroxi-benzotriazollal vagy hidroxi-szukcinimiddel képzett aktív észterek, továbbá a klórhangyasav-metil-észterrel és a klórhangyasav-izobutil-észterrel képzett észterek. Az acilezést elvégezhetjük a savhalogenidekkel, például a savkloridokkal is, valamely savmegkötőszer, mint például nátrium-hidrogén-karbonát vagy trietil-amin jelenlétében. Kívánatos, hogy a 7-es helyzetben szabad aminocsoportot tartalmazó vegyületek N-acilezése során az aminocsoporttal helyettesített heterociklust (az (I) általános képletben R') az aminocsoportján megvédjük. Az L helyén acetoxicsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő. így például azon vegyületeket, ahol R' jelentése 2-amino-tiazol-4-ilcsoport, Heymes és munkatársai (4 152 432. számú amerikai szabadalmi leírás) Írták le ; azon vegyületek előállítását, ahol R' jelentése 2-amino-piridin-6- il-, 2-amino-pirimidin-5-il- vagy 4-amino-pirimidin-2-ilcsoport, a 4 167 176. számú amerikai szabadalmi leirás ismerteti. Az R' helyén 5-amino-1,2,4- tiadiazol-3-ilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítását a 0 007 470. számú európai szabadalmi bejelentés írja le ; azon vegyületek előállítását, ahol R" valamely N-helyettesitett karbamoilcsoport, a 4 200 575. számú amerikai szabadalmi leírásban foglaltak szerint állíthatjuk elő; továbbá azon vegyületeket, ahol R' jelentése 3-amino-pirazol-5- ilcsoport vagy pirazol-5-ilcsoport, a 2 046 734. számú amerikai szabadalmi leírásban leírt módszerrel állíthatjuk elő. Azon (II) általános képletű vegyületeket, ahol L jelentése acetoxicsoport, általában úgy állítjuk elő, hogy 7-amino-cefalosporánsav-származékok vagy ezek észterei 7-es helyzetben lévő aminocsoportját önmagában ismert acilezési módszerekkel a megfelelő 2-(heterociklusos)-2-oximino-ecetsavszármazékokkal acilezzük. Eljárhatunk például úgy, hogy a heterociklusos oximino-ecetsavat valamely aktív észterré, mint például hidroxi-benzotriazollal vagy hidroxi-szukcinimiddel képzett észterré alakítjuk, és az acilezést ezzel az aktív észterrel végezzük. Használhatjuk a karbonsavaknak más, aktív származékait is, igy például savkloridokat, észtereket és savazidokat. Azon (II) általános képletű vegyületeket, ahol R' 5 jelentése pirazol-5-il- vagy 3-amino-pirazol-5-ilcsoport, önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő. így készítjük el például a 2-(pirazol-5-il)-2- oximino-ecetsavat és a 2-(3-amino-pirazol-5-il)-2- oximino-ecetsavat, majd ezeket a karbonsav vala- 10 mely aktív származékává, például aktív észterré alakítjuk. Ezután az aktív észterrel acilezzük a 7- amino-cefalosporánsav aminocsoportját, és az így kapott 7-[2-(pirazol-5-il)-2-oximino-acetamido]-3- acetoxi-metil-3-cefem-4-karbonsavat, illetve a 7-[2- 15 (3-amino-pirazol-5-il)-2-oximino-aceUtmido]-3- acetoxi-metil-3-cefem-4-karbonsavcat a fent leírt módon a megfelelő, szililezett 3-jód-metil-származékká alakíthatjuk. Ez utóbbiakat tienopiridinnel vagy furopiridinnel reagáltatva a találmány szerinti 20 vegyületekhez juthatunk. A pirazolilcsoporttal és amino-pirazolilcsoporttal helyettesített oximinoecetsavakat önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő. így például a 2-(pirazol-5-il)-2-alkoxiimino-ecetsavakat úgy állíthatjuk elő, hogy vala- 25 mely (23) általános képletű, ahol R" jelentése a fentieknek megfelelően hidrogénatomtól eltérő, acetil-oximino-származékot valamely semleges szénhidrogénben, mint oldószerben dimetil-formamid-dimetil-acetállal hevítve reagáltatunk, és így a 30 (24) általános képletű dimetil-amino-metilénoximino-észterhez jutunk. Ez utóbbit hidrazinhidráttal reagáltatva a 2-(pirazol-5-il)-2-alkoxiimino-ecetsav-etil-észteréhez jutunk. Az észtert a szabad savvá hidrolizálhatjuk, majd a savat az aci- 35 lezés céljára aktiv észterré alakíthatjuk. A 2-(3-amino-pirazoI-5-il)-2-alkoxi-imino-ecetsavakat úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (23) általános képletű vegyületet szén-diszulfiddal és két egyenértéknyi mennyiségű metil-jodiddal reagál ta- 40 tunk, és így a (25) általános képletű köztitermékhez jutunk. Ezt a köztiterméket N-tercier-butoxikarbonil-hidrazinnal reagáltatva a (26) általános képletű vegyülethez juthatunk, majd ezt hidrazinhidráttal reagáltatva a (27) általános képletű 2-(3- 45 tercier-butoxi-karbonil-hidrazino-pirazol-5-il)-2- oximino-ecetsav-etil-észter keletkezik. Ezután a (27) általános képletű vegyületet hidegen trifluorecetsawal kezeljük, és igy lehasítjuk a tercier-butoxi-karbonilcsoportot. Ezt követően a kapott 3-hid- 50 razino-pirazol-származékot salétromsavval hidegen nitrozáljuk, és így a 2-(3-azido-pirazol-5-il)-2- oximino-ecetsav-etil-észterhez jutunk. Az azidocsoportot kémiai úton aminocsoporttá redukálva a 2-(3-amino-pirazol-5-il)-oximino-ecetsav-etil- 55 észterhez jutunk. Ezt az észter lúgos körülmények között a szabad savvá hidrolizáljuk. A találmány szerinti vegyületek sztereokémiája ugyanolyan, mint az ismert cefalosporinvázas antibiotikumoké. A 7-es helyzetben lévő oldallánc a 6o természetes ß-konfiguräcioban van (6R, 7R), az oldalláncban lévő oximinocsoport pedig lehet színvagy anti-formában, vagy a vegyület lehet e két forma keveréke. A találmány szerinti, szín- vagy aati-oximinocsoportot tartalmazó vegyületeket 65 előállíthatjuk a megfelelő, szín- vagy anti-formájú 5
