187574. lajstromszámú szabadalom • Eljárás baktériumellenes 6'-/2-amino-2-/acil-oxi-fenil/-acetamido/-penám-3-karbomil-oximetil-penám-3-karboxilát-1,1-dioxid vegyületek előállítására

1

187 574

2

/. táblázat

Farmakokinetikai értékek patkányokba való orális adagolás után (10 patkányon mért átlageredmény)

Mintavételi

idő,

I. vegyület

II. vegyület

III. vegyület

óra

Amox.

P.A.D.

Amox.

P.A.D.

Amox

P.A.D.

0,25

1,70+0,16

2,00 + 0,30

0,75 + 0,16

1,28 + 0,34

0,46 + 0,06

0,37 + 0,05

0,5

2,10+0,12

1,84+0,22

1,17 + 0,15

0,98 + 0,29

0,60 + 0,08

0,50 + 0,06

1

2,03 + 0,09

1,07 + 0,12

1,31+0,12

0,84 + 0,27

0,79+0,10

0,50 + 0,10

1,5

1,66 + 0,07

0,76+0,08

1,20 + 0,12

0,62 + 0,25

0,79+0,10

0,49 + 0,09

2

1,38 + 0,07

0,57 + 0,05

1,14 + 0,11

0,41 + 0,10

0,74+0,10

0,31+0,04

3

0,77 + 0,09

0,41 + 0,06

0,67 + 0,11

0,40 + 0,19

0,51 + 0,07

0,34 + 0,07

4

0,48 + 0,07

0,22 + 0,08

0,54 + 0,06

0,23 + 0,09

0,46 + 0,07

0,24+0,11

AUC, pg/ml óra

6,19

3,43

5,37

2,78

4,39

2,48

T Vi, ß-fäzis óra

! 1,56

1,20

2,18

1,63

2,96

3,21

2. táblázat

Farmakológiai értékek patkányokba való orális adagolás után (Amoxicillin, penám-3-karbonsav-l,l-dioxid és konjugált vegyületek)

Mintavételi idő,

A hatóanyagokat 1 : 1 (10 mg+10 mg) Konjugált IV. vegyület 20 mg/kg arányban tartalmazó keverék dózisban

Amoxicillin

P.A.D.

Amoxicillin

P.A.D.

0,25

1,68 + 0,11

1,71 + 0,16

1,32 + 0,26

0,22 + 0,04

0,5

2,95 + 0,17

1,92 + 0,16

2,35 + 0,33

0,28 + 0,05

1,0

3,48 + 0,10

1,12 + 0,07

4,00+0,33

0,21+0,04

1,5

2,86 + 0,17

0,64 + 0,06

3,55 + 0,41

0,16 + 0,02

2

2,21 + 0,18

0,33 + 0,05

2,66 + 0,17

0,11 + 0,02

3

1,06 + 0,14

0,15 + 0,03

1,37 + 0,25

0,07 + 0,02

4

A szérum görbe

0,40+0,06

0,06 + 0,02

0,62 + 0,16

0,01+0,01

alatti területe jig/ml óra

7,61

2,45

8,66

0,55

T Vi ß-fäzis, óra

0,95

0,70

1,09

1,25

vonatkozóan, melyeket az irodalomból korábban ismert amoxicillin-karboxilát-l,l-dioxiddal (IV. vegyület) 1 : (10+10 mg) arányú keverékben adagoltunk.

A táblázatban feltüntetett értékek azt bizonyítják, hogy az irodalomból ismert (IV) vegyület hidroxil-csoportjának acil-csoporttal való helyettesítésével kapott vegyületek lényegesen megkönnyítik a penám-3-karbonsav-l,l-dioxid abszorpcióját és szérumba való eljutását az acilezetlen vegyülethez képest.

A találmányt a következő példákkal illusztráljuk anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk. A mágneses rezonanciaspektrumot (NMR) deuterokloroformos (CDC13), vagy deuterodimetilszulfoxidos (DMSO-dö) oldatban mértük, és a sávok helyzetét tetrametil-szilánra vonatkoztatva ppm-ben adtuk meg. A sávok jellemzésére a következő rövidítéseket használjuk : sz. s. = széles szingulett; d. = dublett; t. = triplett; q. = kvartett; m. = multiplett.

/. példa

6'-[ 2-Amino-2-( 4-izobutiril-oxi-fenil)-acetamido]-penam-3-karbonil-oxi-metil-penam-3-karboxilát-1,1 -dixod-hidro-klorid

45

1,5 g 6'-[2-(l-metiI-2-metoxi-karbonil-vinilamino)-2-(4-izobutiril-oxi-fenil)-acetamido]penam-3-karboniI-oxi-metil-penam-3-karboxilát-1,1-dioxid és 30 ml aceton oldatához keverés közeg ben 20 ml 0,1 N sósavat adunk. A reakcióelegyet 2 percig keveijük és ezután az acetont vákuumban ledesztilláljuk. A maradék vizes oldatot kétszer 30 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumokat elválasztjuk, és a vizes fázist Celiten (diatoma-szili- 55 kát termék) szűrjük. A szűrletet liofilizálva 1,09 g címben megadott vegyületet kapunk, mely szilárd anyag.

A termék NMR-spektruma (DMSO-de-ban) a következő abszorpciót mutatja: 1,20-1,60 (m, „ 18H), 2,64-3,00 (m, IH), 3,05-3,92 (m, 2H), 4,40 60 (s, 1H), 4,50 (s, 1H), 5,05-5,30 (m, 2H), 2,32-5,60 (m, 2H), 5,85 (s, 2H), 7,10 (d, 2H) és 7,50 (d, 2H) ppm.

6