187574. lajstromszámú szabadalom • Eljárás baktériumellenes 6'-/2-amino-2-/acil-oxi-fenil/-acetamido/-penám-3-karbomil-oximetil-penám-3-karboxilát-1,1-dioxid vegyületek előállítására
1 187 574 2 Másodszor, a (XII) általános képletű vegyületet (XIII) általános képletű észterré alakítjuk, melyben Z jelentése könnyen eltávolítható csoport, például klór-, bróm- vagy jódatom. Ezt az eljárást szokásos módon folytatjuk le, melyekre példákat ad meg a 3 850 908 és a 4 244 951 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, a 2 044 255 számú közzétett angol szabadalmi bejelentés, a 81/00209 számú közzétett holland szabadalmi bejelentés és a 887 173 számú belga szabadalmi leírás. Harmadszor, a (XIII) általános képletű vegyületet egy W—C—OM általános képletnek megfelelő vegyülettel, melyben W1 jelentése penám-l,l-dioxid-3-il-csoport. M jelentése a fentiekben megadott, eltávolításával a kapott vegyületet az előzőekben leírt módon (II) általános képletű vegyületté alakítjuk. A (II) általános képletű vegyületek savaddíciós sókat képeznek, és ezek a savaddíciós sók szintén a találmány tárgykörébe tartoznak. Ezek a savaddíciós sók a penicillinvegyületeknél ismert standard módszerekkel állíthatók elő, például a (II) általános képletű vegyület valamely megfelelő oldószeres oldatának (például víz, etil-acetát, aceton, metanol, etanol vagy butanol) sztöchiometrikus mennyiségű megfelelő sav oldatával történő egyesítésével. Ha a só kicsapódik, akkor azt szűréssel nyerhetjük ki. Más módszer szerint, a só az oldat bepárlásával, vagy vizes oldat esetén, az oldat liofilizálásával nyerhető ki. Különösen értékesek a szulfát-, hidroklorid-, hidrobromid-, nitrát-, foszfát-, citrát-, tartarát-, pamoát-, perklorát-, szulfoszalicilát-, benzolszulfonát-, 4-toluolszulfonát- és 2-naftalinszulfonát-sók. Amennyiben a találmány szerinti antibakteriális vegyületek sóit gyógyászati célra kívánjuk felhasználni, akkor gyógyászatilag alkalmas sókat szükséges alkalmazni, bár más sók különböző célokra is felhasználhatók. Az ilyen célok magukba foglalják a találmány szerinti vegyületek kinyerését és tisztítását, valamint a gyógyászatilag alkalmas só és a megfelelő nem sószármazék egymásba történő át alakítását. A találmány szerinti (II) általános képletű vegyü letek és sói a penícillinvegyületekre ismert szokásos módszerekkel tisztíthatok, például átkristályosítással vagy kromatográfiásan, azonban a béta-laktám gyürűrendszer és a metilén-dioxi oldallánc labilitására tekintettel kell lenni. Azok a (X) általános képletű vegyületek, melyek ismertek, ismert módszerekkel állíthatók elő, és azok a (X) általános képletű vegyületek, melyek az ismert vegyületek analógjai, az ismert eljárásokkal analóg módszerekkel állíthatók elő. Általában a (X) általános képletű vegyületek a (XI) általános képletű vegyületek, mely képletben X jelentése amino-védőcsoport, és M jelentése karboxilát sót képező kation, és megfelelő W1—CO—O—CH2—Z általános képletű vegyületek, mely képletben Z jelentése könnyen lehasítható csoport, például klór-, bróm- vagy jódatom, W1 jelentése penám-l,l-dioxid-3-il-csoport, reakciójával állíthatók elő. M kation például a nátrium-, kálium- és a tetra-(n-butil)-ammónium-kation. Lásd még a 4 244 951 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást, a 2 044 255 számú közzétett angol szabadalmi leírást, a 81/00209 számú közzétett holland szabadalmi bejelentést, és a 887 173 számú belga szabadalmi leírást. A (XI) általános képletű vegyületek előállítási módszerét a 4 244 951 számú és a 3 325 479 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. A W1—CO—O—CH2—Z általános képletű vegyületek némelyike ismert és a többi az ismert vegyületek analógja. Az ismert vegyületek a közzétett eljárásokkal állíthatók elő, és az ismert vegyületek analógjai pedig az ismert eljárásokkal analóg módon állíthatók elő. Általában a W1—CO—OH általános képletű megfelelő szabad sav sóit Z—CH2—Z1 általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, melyben Z1 egy lehasítható csoport, és hasonlóan, vagy jobban lehasítható csoport mint a Z. Lásd például a 4 244 951 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást, a 2 044 255 számú közzétett angol szabadalmi bejelentést, a 81 /00209 számú közzétett holland szabádalmi bejelentést és a 887 173 számú belga szabadalmi leírást. A W1—CO—OH általános képletű vegyületek és sóinak előállítására lásd például a 4 234 579, 4 287 181, 4 256 733 és a 4 110 165 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat, a 81/ 00209 számú közzétett holland szabadalmi bejelentést, a 887 173 számú belga szabadalmi leírást és a 13 517 számú közzétett európai szabadalmi bejelentést. A (II) általános képletű vegyületek emlősöknél in vivo antibakteriális aktivitással rendelkeznek, és ez az aktivitás a penícillinvegyületekre használt standard technikával bizonyítható. Például a (II) általános képletű vegyületeket olyan egereknek adagoljuk, melyeknél patogén baktérium standardizált kultúrájával történő intraperitoneális beoltással akut fertőzést idéztünk elő. A fertőzés súlyosságát úgy standardizáljuk, hogy az egerek 1-10-szer LD100-at kapnak (LD100: a minimális fertőzési adag, mely szükséges a kontroli-egerek 100%-ának biztos elpusztításához). A teszt végén a vegyületek aktivitását a túlélők számában állapítjuk meg, melyek baktériummal lettek megfertőzve és a (II) általános képletű vegyületeket is kapták. A (II) általános képletű vegyületek mind orálisan (p.o.), mind szubkután (s.c.) adagolhatok. A találmány szerinti antibakteriális vegyületek in vivo aktivitása a vegyületeket alkalmassá teszi emlősöknél, beleértve az embert, baktériumos fertőzések leküzdésére, mind orális, mind parenterális adagolással. A vegyületek felhasználhatók embereknél baktérium okozta fertőzések kezelésére. A (II) általános képletű vegyületek, emlősöknél mind orális, mind parenterális úton történő beadása után, amino-2-[(4-hidroxi-fenil)-acetamido]penam-3-karbonsawá (amoxicillin) és W1—CO—OH általános képletű vegyületekké, penam-3-karbonsav-l,l-dioxiddá hasadnak szét. A W1—CO—OH általános képletű vegyület ez5 70 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
