187574. lajstromszámú szabadalom • Eljárás baktériumellenes 6'-/2-amino-2-/acil-oxi-fenil/-acetamido/-penám-3-karbomil-oximetil-penám-3-karboxilát-1,1-dioxid vegyületek előállítására
1 187 574 2 X védőcsoportként különböző védőcsoportok használhatók, de az X csoportnak összeférhetőnek kell lennie a penám-l,l-dioxid-3-karbonil-csoporttal. Az X csoportnak eltávolíthatónak kell lenni olyan körülmények között, mely a penám-1,1- dioxid-3-karboxil-csoportra számottevően nem hat. így alkalmas X csoport az l-metil-2-(alkoxikarbonil)-vinil-csoport, melyben az alkoxi rész 1-3 szénatomszámú, a benzil-oxi-karbonil-csoport és a 4-nitro-benzil-oxi-karbonil-csoport. Az l-metil-2- (metoxi-karbonil)-vinil-csoport [—C(CH3)=CH—. —COOCH3] különösen előnyös. A (X) általános képletű vegyületek acilezése az említett (X) általános képletű vegyület és valamely R2—CO—Cl általános képletű savklorid vagy valamely (R2—C0)20 általános képletű savanhidrid reakciójával végezhető el. Az acilezési reakciót szokásosan a reakcióra inert oldószerben folytatjuk le. Egy jellemző eljárásban, 0,5-2,0 mólekvivalens, előnyösebben mintegy 1 mólekvivalens R2—CO—Cl vagy (R2—C0)20 általános képletű acilezőszert reagáltatunk az említett (X) általános képletű vegyülettel a reakcióra inert oldószerben, valamely tercier amin jelenlétében, és -10 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten. Ehhez az acilezéshez használható inert oldószerek például a klórozott szénhidrogének, mint a kloroform és a diklórmetán; az éterek, mint a dietil-éter és a tetrahidrofurán; a kis molekulasúlyú észterek, mint az etilacetát és a butil-acetát; a kis molekulasúlyú alifás ketonok, mint az aceton és a metil-etil-keton ; a tercier amidok, mint az N,N-dimetil-formamid és az N-metil-pirrolidon; az acetonitril ; és ezek keverékei. A tercier aminokat szokásosan az R2—CO—Cl vagy (R2—C0)20 általános képletű vegyületekre ekvivalens mennyiségben használjuk. Ilyen tercier amin például a trietil-amin, a tributilamin, a diizopropil-etil-amin, a piridin és a 4-dimetil-amino-piridin. A (VII) általános képletű vegyületek szokásos módon, például az oldószer bepárlásával preparálhatok ki. Ezek a vegyületek, kívánt esetben, szokásos módszerekkel, mint átkristályosítással vagy kromatográfiás úton tisztithatók. A (VII) általános képletű vegyületek bői az X védőcsoport, az ilyen különleges védőcsoportokra szokásosan alkalmazott módszerekkel távolítható el, de tekintettel kell lenni a béta-laktám-gyűrű, és a metilén-dioxi-oldallánc labilitására. Az 1 -metil-2-(alkoxi-karbonil)-vinil-csoportok egyszerűen eltávolíthatók a (VII) általános képletű vegyület vizes vagy részben vizes oldószerben savas pH-n, vagyis 0,5-3 pH-n történő kezelésével. Ez a reakció szokásosan az acilezett termék vízzel és 1 mólekvivalens erős savval szobahőmérsékleten, kívánt esetben társöldószer jelenlétében végzett keverésével folytatható le. A felhasználható erős savakra jellemző példa a hidrogén-klorid, a hidrogénbromid, és a perklórsav, továbbá a kénsav, a salétromsav és a szulfonsavak, mint a metánszulfonsav, benzolszulfonsav, toluolszuífonsav és a naftalinszulfonsavak. A reakcióhoz különböző társoldószer használható, melynél azonban a fő követelmény az, hogy az oldószer vízzel legalább részben elegyedjen, és a kiindulási anyagra, vagy a termékre számottevő hatással ne legyen. Jellemző társoldószerek például a kis molekulasúlyú ketonok, mint az aceton és a kis molekulasúlyú éterek, mint a tetrahidrofurán és az 1,2-dimetoxi-etán. A reakció szokásosan 1 órán belül végbemegy és a termék szokásos módszerekkel különíthető el. Számos esetben egyszerűen elegendő a társoldószer vákuumban történő eltávolítása, az alkil-aceto-acetát vízzel nem elegyedő oldószerrel, mint dietil-éterrel végzett extrahálása, és ezután a visszamaradt vizes oldat liofilizálása. Ezzel a művelettel a kívánt (II) általános képletű vegyületet a reakcióhoz használt savnak megfelelő sójának formájában kapjuk. A benzil-oxi-karbonil- és a 4-nitro-benzil-oxikarbonil-csoportok a (VII) általános képletű vegyütet katalitikus hidrogenolízisével távolíthatók el. Ebben az esetben, a (VII) általános képletű vegyületet, melyben X benzil-oxi-karbonil- vagy 4-nitro-benzil-oxi-karbonil-csoport, hidrogénatmoszférában, vagy inert hígítógázzal, mint nitrogénnel vagy argonnal kevert hidrogénatmoszférában katalitikus mennyiségű hidrogenizáló Icatalizátor jelenlétében keverjük vagy rázzuk. Ehhez a hidrogenolizishez szokásos oldószerek a rövidszénláncú alkoholok, mint a metanol és az izopropanol; éterek, mint a tetrahidrofurán és a dioxán; kis molekulasúlyú észterek, mint az etil-acetát és a butil-acetát; klórozott szénhidrogének, mint a diklór-metán és a kloroform; a víz; és ezen oldószerek keverékei. Következésképpen, szokásosan olyan körülményeket választunk, melyben a kiindulási anyag oldódik. A hidrogenolízist rendszerint 0 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten, és 1,5-7 bar közötti, előnyösen 3,5 bar nyomáson folytatjuk le. A hidrogenolízishez használt katalizátorok jól ismertek az ilyen típusú átalakításoknál, melyekre jellemző példa a nemesfémek, mint a nikkel, palládium, platina és a ródium. Gyakran szokásos az, hogy a katalizátort inert hordozóanyagra lecsapják ; különösen megfelelő katalizátor az inert hordozóanyagra, mint a szénre lecsapott palládium, például a 10%-os palládium-csontszén. Ha 10%-os palládium-csontszén katalizátort használunk, akkor a (VII) általános képletű vegyület súlyára számítva 0,5-6-szoros, előnyösen 1,0-szeres mennyiséget használunk. A (II) általános képletű vegyületek, melyekben R2 jelentése a fentiekben megadott úgy is előállíthatok, hogy egy (XI) általános képletű vegyületet, melyben M jelentése karboxilát sót képező kation, és X jelentése az előzőekben megadott típusú amino-védőcsoport, valamely R2—CO—OH általános képletű karbonsav aktivált származékával acilezzük, így (XII) általános képletű vegyületet kapunk, mely képletben R2, X és M jelentése a fentiekben megadott. Ezt az acilezést az előzőekben, a (X) általános képletű vegyület valamely R2—CO—OH általános képletű karbonsav aktivált származékával végzett acilezésre leírt eljárással azonos módon folytatjuk le Például M nátrium-, kálium atom vagy tetra-n-butil-ammónium-csoport. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
