187574. lajstromszámú szabadalom • Eljárás baktériumellenes 6'-/2-amino-2-/acil-oxi-fenil/-acetamido/-penám-3-karbomil-oximetil-penám-3-karboxilát-1,1-dioxid vegyületek előállítására
1 187 574 2 A találmány tárgya eljárás az új, (II) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó baktériumellenes gyógyászati készítmények előállítására. A (II) általános képletű vegyületek a metándiol új bisz-észterei, melyben a metándiol egyik hidroxilcsoportja a 6-[2-amino-2-(4-acil-oxi-fenil)-acetamido]-penám-3-karbonsav karboxilcsoportjával van észterezve, és a másik hidroxilcsoport a béta-laktamáz inhibitor karboxilcsoportjával észterezett. Ez utóbbi béta-laktamáz inhibitor egy olyan típusú vegyület, mely béta-laktám gyűrűt és karboxilcsoportot tartalmaz. A 4 244 951 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, a 887 173 számú belga szabadalmi leírás, és a 2 044 255 számú angol szabadalmi bejelentés a metándiol különböző (I) általános képletű bisz-észtereit és ezek gyógyászatilag elfogadható sóit írja le, mely képletben R1 jelentése acilcsoport, és a O II W—C —O— általános képletű csoport a O II W—C—OH béta-laktamáz inhibitor csoportját jelenti, mely béta-laktám gyűrűt és karboxilcsoportot tartalmaz, továbbá leírják, hogy az (I) általános képletű vegyületek antibakteriális szerekként használhatók. Különösen, R1 2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetil-csoportot jelenthet. Azt találtuk, hogy azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben R1 jelentése 2-amino-2-(4-acil-oxi-fenil)-acetil-csoport, a metándiol bisz-észtereinek egy új csoportját alkotják, és rendkívül értékesek emlősök baktériumos fertőzésének kezelésére. Ezen túlmenően, az (I) általános képletű vegyületek, melyekben R1 jelentése 2-(védett amino)-2-(4-acil-oxifenil)-acetil-csoport, a találmány szerinti baktériumellenes szerekhez intermedierként használhatók. A jelen találmány szerinti baktériumellenes szerek az emlősök gyomor- és bélrendszeréből hatásosan abszorbeálódnak, és ezek abszorpció után 6-[2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-penám-3- karbonsawá (amoxicillin), és béta-laktamáz inhibitorrá alakulnak. A 6-[2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]penám-3-karbonsav és a 6-[2-amino-2-(4-acil-oxifenil)-acetamido]-penám-3-karbonsav ismert; lásd a 2 958 648, 3 520 876 és a 4 053 360 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást. A penám-3-karbonsav-l,l-dioxid a 4 234 579 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert. A találmány tárgya eljárás a (II) általános képletű, új antibakteriális vegyületek és ezek gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói előállítására, mely képletben R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy (1) általános képletű csoport, mely képletben R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, cianocsoport. A fenti vegyületek közül előnyösek azok a vegyületek, melyekben R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport. Rendkívül előnyös találmány szerinti vegyület az a (II) általános képletű vegyület, melyben R2 jelentése propilcsoport. A jelen találmány a (VII) általános képletű vegyületekre is vonatkozik, melyekben R2 jelentése a fentiekben megadott, X jelentése amino-védőcsoport. Az említett (VII) általános képletű vegyületek a (II) általános képletű vegyületek előállításához intermedierként használhatók. A (VII) általános képletű vegyületekben az X csoport előnyös jelentése l-metil-2-alkoxi-karbonil-vinil-csoport, benzil-oxi-karbonil-csoport vagy 4-nitro-benzil-oxi-karbonil-csoport. Különösen előnyös az l-metil-2-(metoxi-karbonil)-vinilcsoport. A jelen találmány a penám-3-karbonsav származékaira vonatkozik, melyek a (VIII) szerkezeti képlettel jellemezhetők. A (VIII) képletben a szubsztituenst a biciklikus maghoz kapcsoló szaggatott vonal azt jelenti, hogy a szubsztituens a biciklikus mag síkja alatt van, és így az adott szubsztituens alfa-konfigurációjú. Ezzel szemben, a szubsztituenst a biciklikus maghoz kapcsoló folytonos vonal azt jelenti, hogy a szubsztituens a mag síkja fölött helyezkedik el, és így ez utóbbi szubsztituens bétakonfigurációjú. Továbbá, a szubsztituenst a biciklikus maghoz kapcsoló hullámvonal azt jelenti, hogy a szubsztituens alfa-konfigurációjú, vagy bétakonfigurációjú, vagy ezek keveréke formájában van jelen. Ezek szerint például ezt a rendszert alkalmazva, a (II) és (VII) általános képletű vegyületeket a (IX) képletű penám-3-karbonil-oxi-metil-penám-3- karboxilát származékaiként nevezzük el, melyekben a két gyűrűrendszer megkülönböztetésére jelzett és nem jelzett helyeket használunk. Továbbá, a találmány leírásában bármikor is hivatkozunk olyan penám-3-karbonsav-származékokra, mely 6-heIyzetben 2-amino-2-(helyettesített)acetamido- vagy 2-(helyettesített amino)-2- (helyettesített)acetamido-csoporttal rendelkezik, az említett 2-amino-2-(heIyettesített)acetamido- vagy 2-(helyettesített amino)-2-(helyettesített)acetamido-csoport D-konfigurációjú. A (II) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy megfelelő (X)-általános képletű vegyület fenolos hidroxil-csoportját, mely képletben Y jelentése amino-védőcsoport, valamely R2—CO—OH általános képletű karbonsav aktivált származékával, melyben R2 jelentése a fentiekben megadott, acilezzük, így megfelelő (VII) általános képletű vegyületet kapunk, melyben a szubsztituensek jelentése a fentiekben megadott. Az acilezést követően az X védőcsoportot eltávolítjuk. 5 10 15 2C 2-5 30 25 40 45 50 55 60 65 2
