187572. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,5-difenil-pirazolin-3-on-származékok előállítására
1 .187 572 2 gyászatilag alkalmas savaddíciós sóikká alakíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek savaddiciós sói szervetlen savakkal (pl. sósavval, hidrogénbromiddal, kénsavval, foszforsavval) vagy szerves savakkal (pl. metán-szulfonsawal, etán-szulfonsawal, benzol-szulfonsaawal, p-toluol-szulfonsavval, citromsavval, ecetsavval, tejsavval, borostyánkősavval, mateinsawal, fumársawal, almasavval, borkősavval, benzoesawal, fenil-ecetsawal vagy mandulasavval stb.) képezett sók lehetnek. Az (I) általános képletű vegyületek két - vagy, ha Rs adott esetben helyettesített piridilcsoportot jelent - három bázikus centrumot tartalmaznak és így egy, két vagy három ekvivalens savval képezhetnek sót. A gyógyászati készítmények előállítására az egyértékű savak különösen előnyösen alkalmazhatók. A többértékű savval képezett sókat kívánt esetben egyértékű savakkal képezett sókká alakíthatjuk pl. úgy, hogy a többértékű savakkal képezett sóból a szabad bázist felszabadítjuk, majd ezt ekvivalens mennyiségű egyértékű savval reagáltatjuk. A Z helyén elágazóláncú alkiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek egy részét a szintézis során racemátjaik alakjában kapjuk. Találmányunk az (1) általános képletű vegyületek racém és optikailag aktív formáinak előállítására egyaránt kiterjed. Az optikailag aktív antipódokat a racemátokból önmagukban ismert módszerekkel megfelelő optikailag aktív savval (pl. borkősavval, 0,0'-dibenzoil-borkősawal, mandulasavval, di-O- izopropilidén-2-oxo-L-gulonsavval) való reagáltatással, majd a képződő diasztereomer sópár tagjainak frakcionált kristályosítással történő szétválasztásával, majd az optikailag aktív (I) általános képletü bázisnak a sóból történő felszabadításával állíthatjuk elő [Tetrahedron 33, (1977) 2725-2736], A (II) és (III) általános képletű vegyületek az irodalomban le nem írt új anyagok, melyek értékes gyógyászati közbenső termékek és pl. az (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmazhatók. A (II) és (III) általános képletű vegyületek önmagukban ismert eljárásokkal állíthatók elő. így pl. különösen az Y helyén halogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket és a (III) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (VIII) általános képletű 1,5-difenil-pirazolin-3-on-származék (mely képletben R, és R3 jelentése a fent megadott) in situ előállított alkálifémsóját valamely (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk (mely képletben Z és Y jelentése a fent megadott és Y' halogénatomot képvisel). Y' jelentése előnyösen klór- vagy brómatom. A reakciót célszerűen inert oldószerben, 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Előnyösen 0-100 °C-on dolgozhatunk. Oldószerként pl. kis szénatomszámú alkoholokat (mint pl. metanolt, etanolt, izopropanolt, butanolt vagy tercier butanolt) vagy aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt vagy toluolt) vagy dimetilformamidot, szulfolánt, hexametil-foszforsav-triamidot, tetrametil-karbamidot vagy gyűrűs étereket (pl. dioxánt vagy tetrahidrofuránt) alkalmazhatunk. Az l,5-difenil-pirazolin-3-on-származékok alkálifém-sói lítium-, nátrium- vagy kálium-sók lehetnek, előnyösen a nátrium-sók alkalmazhatók. Ezeket a sókat a megfelelő (VIII) általános képletű vegyület és valamely alkálifém-alkoholát vagy alkálifém-hidrid reakciójával in situ állíthatjuk elő. Z helyén 2-4 szénatomos alkiléncsoportot tartalmazó (VII) általános képletű vegyületek felhasználása esetén a reakció során a (II) általános képletű nyíltláncú alkilezési termék mellett a megfelelő (III) általános képletű gyűrűs alkilezési termék is keletkezik. A reakcióelegyben a keletkező (II) és (III) általános képletű vegyület súlyaránya változó és a felhasznált oldószertől és alkálifém-vegyülettői, továbbá a reakcióidőtől és az egyes szubsztituensek jelentésétől függ. így pl. kis szénatomszámú alkoholok és a megfelelő alkálifém-alkoholátok felhasználása esetén és hosszabb reakcióidő mellett (kb. 12-35 óra) túlnyomórészt a (III) általános képletű gyűrűs vegyületek keletkeznek. Ezzel szemben dimetil-formamid és alkálifém-hidridek felhasználása esetén és rővidebb (pl. 1-5 órás) reakcióidő mellett túlnyomórészt a (II) általános képletű vegyületek keletkeznek. Minthogy a következő reakcióban a (II) és (III) általános képletű vegyületek és keverékeik egyaránt felhasználhatók, szétválasztásukra nincs szükség. A (III) általános képletű gyűrűs vegyületeket a (II) általános képletű nyíltláncú vegyületektől természetesen kristályosítással önmagában ismert módon elválaszthatjuk. így pl. a (III) általános képletű gyűrűs immónium-sók aromás és/vagy halogénezett szénhidrogénekből (pl. benzolból, toluolból vagy kloroformból) könnyen kikristályosíthatók. A (VIII) általános képletű 1,5-difenil-pirazolin-3-on-származékoknak a (VII) általános képletű vegyületekkel történő alkilezése során általában a kívánt N-alkilezett termék és az izomer C-alkilezett vegyület keverékét kapjuk. Az N-alkilezett vegyületet a keverékből kromatográfiás úton vagy kristályosítással választhatjuk el. Az O-alkilezett melléktermékeket egyszerű melegítéssel a megfelelő (II) általános képletű N-alkilezett termékké és (III) általános képletű gyűrűs imirónium-sóvá rendezhetjük át. Az átrendeződés hőmérséklete célszerűen 60 °C és 200 °C közötti érték. Az átrendeződést kívánt esetben inert oldószer jelenlétében, célszerűen a reakcióelegy forráspontján végezhetjük el. Oldószerként az adott hőmérséklet-tartományban forró kis szénatomszámú alkoholokat (pl. metanolt, butanolt vagy izopentan alt), aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt vagy xilolt) alkalmazhatunk. A termikus átrendeződési reakcióhoz a (III) általános képletű ciklikus inmónium-vegyületnek, a (II) általános képletű N-alkilezett terméknek és az izomer O-alkilezett terméknek az alkilezési reakcióban keletkező kevert két közvetlenül, szétválasztás nélkül is felhasználhatjuk. A (VIII) általános képletű 1,5-difenil-pirazolin- 3 on-származékok ismert vegyületek vagy önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő [lásd pl. Michaelis és Rassmann: Ann. 352, (1907), 158; és Michaelis és Willert: Ann. 358, (1908), 159]. E ve-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
