187572. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,5-difenil-pirazolin-3-on-származékok előállítására
1 187 572 2 gyületek előállítása pl. a megfelelő helyettesítelt benzoil-ecetsav-észter és a megfelelő helyettesített ß-acetil-fenil-hidrazin reakciójával történhet. Az (V) általános képletű vegyületek ismerek vagy önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő pl. egy (XI) általános képletű amin (mely képletben R5 a fenti jelentésű) és a megfelelő di-(halogén-alkil)aminok szokásos amin-aliklezési körülmények között történő reagáltatásával. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik értékes farmakológiái hatásokkal - különösen antiallergiás hatással - rendelkeznek. E vegyületek továbbá jól elviselhetek, toxicitásuk csekély, a gyógyászatiig hatásos és toxikus dózis közötti különbség nagy. Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóikat a gyógyászatban allergiás megbetegedések - pl. hörgúti asztma vagy allergiás rinitis - kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására alkalmazhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek antiallergiás tulajdonságait kis állatokon standard farmakológiái tesztekkel igazoljuk. így pl. az (I) általános képletű vegyületek az endogén közvetítőanyagoknak a sejtekből vagy basofil leukocitákból történő, allergiás reakciókhoz vezető felszabadulását gátolják. Az alkalmazandó dózis természetesen a fe1- használt teszt-vegyülettől, az alkalmazás módjától és a kezelendő egyed állapotától függ. Az (I) általános képletű vegyületek állatkísérletekben 0,05-75 mg/kg testsúly dózisokban kielégítő eredményeket adnak. így az (I) általános képletű új vegyületek az alábbiakban ismertetésre kerülő PC A-tesztben (Passive Cutané Anaphylaxie) patkányon specifikus gátló hatást mutatnak. A passzív kután anafilaxia gátló hatás meghatározására szolgáló teszt-módszer irodalmi helye a következő: [PCA-teszt: Arch. int. pharmacology 252, (1981), 316-326], A teszt szerint használt IgE-antiovoalbumirszérum előállítása céljából [Mota módszere szerint : Immunology 7, (1964), 681; és Goose J. módszere szerint: Immunology 16, (1969), 749] 200-250 g testsúlyú, Wistar-törzsbe tartozó hímpatkányokat 1 mg ovoalbumin és 1 ml Bordetella-Pertuss s szuszpenzió [VaxicoqR Merieux 3.1010 organizmus/ ml] s. c. befecskendezésével szenzibilizálunk. Az állatok vérét 14 nap múlva levesszük és a vért centrifugáljuk. A kapott antiszérumot 20 °C-on tároljuk. Nem-szenzibilizált patkányok borotvált hátának négy különböző helyén a bőrbe 0,1-0,1 ml antiszérumot fecskendezünk. A teszt-vegyület oldatéit vagy összehasonlítása céljából csak oldószert 72 óra múlva orálisan beadunk, majd 10 perc múlva 5 mg Ovoalbumint és 5 mg kék színezőanyagot (Evans kék) adagolunk be, i. p., 0,9%-os nátriumkloridos oldat formájában. Az állatokat 30 perc múlva leöljük és az antiszérum befecskendezésének helyein keletkező kék foltok átmérőjét megméijük. A teszt-vegyület gátló hatását a kialakuló kék foltok átmérője alapján határozzuk meg. Az I. Táblázatban a kapott eredményeket tüntetjük fel. Az (I) általános képletű vegyületeket rz előállítási példa számával azonosítjuk. 4 * I. Táblázat Teszt-vegyület; P.C.A. hatás példaszáma EOS0 mg/kg p.o. 1 0,8 13 8,5 22 9,8 27 8,2 A minimális toxikus dózisokat egéren határozzuk meg. A tesz-vegyületet orálisan adagoljuk ; 300 mg/kg dózisig nem tapasztaltunk toxikus tüneteket. Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat a gyógyászatban a hajtóanyagot és szokásos gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A galenikus készítmények pl. tabletták, kapszulák, kúpok vagy oldatok lehetnek. A galenikus készítményeket önmagukban ismert módszerekkel, szokásos szilárd hordozóanyagok (pl. talkum, tejcukor vagy keményítő stb.) vagy folyékony hígítóanyagok (pl. víz, zsíros olajok vagy folyékony paraffinok) felhasználásával állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületeket általában 0,5-100 mg, előnyösen 0,25-25 mg hatóanyagot tartalmazó kikészítési egységek alakjában formulázhatjuk. Az alkalmazott dózis természetesen a kezelendő egyed állapotától és az adott eset követelményeitől függ. A parenterálisan alkalmazható készítmények esetében általában kevesebb hatóanyagra van szükség, mint orálisan adagolandó készítményeknél. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. Az új vegyületek szerkezetét spektroszkópiai mérésekkel - különösen az IR- és NMR-spektrum pontos elemzésével - igazoljuk. Az l,5-difenil-pirazolin-3-on-származékok IR- spektrumai kb. 1630-1680 cm_1-nél a pirazolin-3- on-gyűrű karbonil-abszorpciós sávjait mutatják és a pirazol-származékokban megfigyelhető —C=N— sávoktól mentesek. 1. példa l,5-difenil-2-{3~[4-(2-piridil)-piperazin-l-ilJ- propil}-pirazolin-3-on előállítása A) 47,2 g (200 millimól) l,5-difenil-pirazolin-3- ont 350 ml dimetil-formamidban oldunk. Az oldathoz keverés közben 80 °C-on részletekben 6,6 g nátrium-hidridet (80%-os, 220 millimól) adunk. A képződő szuszpenziót 60 °C-ra hagyjuk lehűlni, majd 34,7 g (220 millimól) l-bróm-3-klór-propán és 150 ml dimetil-formamid oldatát csepegtetjük hozzá. A hőmérséklet kb. 40 °C-ra süllyed. A reakcióelegyet 12 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd a dimetil-formamidot vákuumban a lehető legteljesebb mértékben eltávolítjuk (olajszivatytyú). Eközben a reagálatlan bróm-klór-propánt is eltávolitjuk. A maradékot metilén-kloridban fel5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
