187564. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített-imidazol-származékok előállítására
1 137 564 2 A találmány tárgya eljárás új helyettesített imidazol-származéko.k és gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik előállítására. A találmány tárgya továbbá eljárás hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Felismertük, hogy az (1) vagy (la) általános képletű imidazol-származékok - a képletben R, ésR2 egymástól függetlenül hidrogén-, klór-, bróm- vagy fluoratomot vagy metil- vagy etilcsoportot jelentenek, Rs hidrogénatomot vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-5 szénatomot tartalmazó alkilvagy fenilcsoportot jelent, Re jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomot tartalmazó alkil- vagy adott esetben halogénatommal és/vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített benzilcsoport, X — CH2—,— CHOH— vagy— CH=CH— csoportot jelent, és n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4, azzal a megkötéssel, hogy R5 és Re csak akkor jelenthet egyidejűleg hidrogénatomot, ha n értéke 4 és X jelentése —CH=CH— csoport; ha n értéke 0, X jelentése —CH2— csoport és R,, R2 és Re egyaránt hidrogénatomot jelentenek, akkor R5 jelentése metil- vagy fenilcsoporttól eltérő; és ha n értéke 0, X jelentése — CHOH— csoport és R, és R2 egyaránt hidrogénatomot jelent, akkor R5 és R6 jelentése metilcsoporttól eltérő; valamint gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik értékes gyógyászati hatásúak, elsősorban kiváló antitrombetikus aktivitásúak. Szakember számára érthető, hogy ha az (I) és az (la) általános képletekben R6 jelentése hidrogénatom, akkor a két képlet azonossá válik egymással. Az (I) és az (la) általános képletü vegyületek újak, kivéve azokat, amelyek képletében n értéke 0, X—CH2—csoportot jelent, továbbá R,, R2 és Rö jelentése egyaránt hidrogénatom, és Rs jelentése metil- vagy fenilcsoport; valamint azokat, amelyek képletében n értéke 0, X —CHOH— csoportot jelent, R, és R2 jelentése egyaránt hidrogénatom, valamint Rs és Re közül az egyik vagy mindkettő metilcsoportot jelent. Ezeknek az ismert vegyületeknek az esetében sem vált ismertté azonban semmiféle gyógyászati felhasználás. Az (I) és (la) általános képletü vegyületek mind szerves, mind szervetlen savakkal savaddíciós sókat képeznek. így például ilyen sók képzéséhez felhasználhatjuk a hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, kénsavat, salétromsavat, foszforsavat, hangyasavat, borkősavat, maleinsavat, citromsavat, benzoesavat, szalicilsavat és az aszkorbinsavat. A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények legalább egy (I) vagy (la) általános képletü vegyületet és/vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sót tartalmaznak hatóanyagként, a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal együtt. Az X helyén —CH2— csoportot hordozó (I) vagy (la) általános képletü vegyületekre a következő vegyületeket említhetjük : 4-(2/-metil-benzil)-2-metil-imidazol, 4-(4'-metilbenzil)-2-metil-imidazol, 4-(3'-metil-benzil)-2-metilimidazol, 4-(2'-klór-benzil)-2-metil-imidazol, 4- (2',6'-dimetil-benzil)-2-metil-imidazol, 4-(2',3'-dimetil-benzil)-2-metil-imidazol, 4-(2',5'-dimetilbenzil)-2-metil-imidazol, 4-(2',6'-diklór-benzil)-2- metil-imidazol, 4-(2',6'-dimetil-benzil)-2-etilimidazol, 4-(2'-klór-benzil)-2-etil-imidazol, 4- (2',6'-dimetil-benzil)-2-propil-imidazol, 4-(2',6'-dimetil-benzil)-2-(n-butil)-imidazol, 4-(2',6'-dimetilbenzil)-2-(terc-butil)-imidazol, 4-[2-(2',6'-dimetilfenil)-etil]-2-metil-imidazol, 4-[2-(2',3'-dimetil-fenil-) etil]-2-metil-imidazol, 4-[3-(2'-klór-fenil)-propil 2-metil-imidazol, 4-[3-(2',6'-dimetil-fenil)-propil]- 2-metil-imidazol, 4-[4-(2'-klór-fenil)-butil]-2-metilimidazol, 4-[4-(2',6,-dimetil-fenil)-butil]-2-metilimidazol, 4-[5:(2'-klór-fenil)-pentil]-2-metil-imidazol, 4-[5-(2',6'-dimetil-fenil)-pentil]-2-metil-imidazol, 4-[2-(2'-klór-fenil)-etil]-2-etil-imidazol, 4-[3- (2',6'-dimetil-fenil)-propil]-2-etil-imidazol, 4-[2-(3'klór-fenil)-etil]-2-propil-imidazol, 4-[2-(2',6'-dimetil-fenil)-etil]-2-(terc-butil)-imidazol, 4-[4-(2',6'-dimetil-fenil)-butil]-2-fenil-imidazol, 4-(2'-metilbenzil)-l-metil-imidazol, 4-(4'-metil-benzil)-l-metilimidazol, 4-(3'-metil-benzil)-l-metil-imidazol, 4- (2'-klór-benzil)-1 -metil-imidazol, 4-(2'-klórbenzil)-1 -metil-imidazol, 4-(2',6'-dimetil-benzil)-1 - metil-imidazol, 4-(2',3'-dir ;etil-benzil)-l -metilimidazol, 4-(2',5'-dimetil-benzil)-l-metil-imidazol, 4-(2',6'-diklór-benzil)-l-metil-imidazol, 4-(2',6'-dimetil-benzil)-1 -etil-imidazol, 4-(2'-klór-benzil)-1 - etil-imidazol, 4-(2/,6'-dimetil-benziI)-l-propilimidazol, 4-(2',6'-dimetil-benzil)-l-(n-butil)-imidazol, 4-(2',6'-dimetil-benzil)-l-(terc-butil)-imidazoI, 4-[2-(2',6'-dimetil-fenil)-etil]-1 -metil-imidazol, 4-[2- (2',3'-dimetil-feniI)-etil]-l-metil-imidazol, 4-[3-(2'klór-fenil)-propil]-l-metil-imidazol, 4-[3-(2',6'-dimetil-fenil)-propil]-1 -metil-imidazol, 4-[4-(2'-klórfenil)-butil]-1 -metil-imidazol, 4-[4-(2',6'-dimetilfenil)-butilj-1 -metil-imidazol, 4-[5-(2'-klór-fenil)pentil]-1 -metil-imidazol, 4-[5-(2',6'-dimetil-fenil)pentil]-1 -metil-imidazol, 4-[2-(2'-klór-fenil)-etil]-1 - etil-imidazol, 4-[3-(2',6/-dimetil-fenil)-propil]-1- etil-imidazol, 4-[-2-(3'-klór-fenil)-etil]-1 -propilimidazol, 4-[2-(2',6'-dimetil-fenil)-etil]-l-(terc-butil) -imidazol, 4-(2'6/-dimetil-benzil)-1 -benzil-imidazol, 4,l-bisz-(2/-metil-benzil)-imidazol, 4,1-bisz(2,,3'-dimetil-benzil)-imidazol, 4,1 -bisz-(3',4'-dimetil-benzil)-imidazol, 4,l-bisz-(2',6'-dimetil-benzil)imidazol, 4,l-bisz-(2'-klór-benziI)-imidazol, 4- (2',6'-dimetil-benzil)-3-benzil-imidazol, 4,3-bisz(2'-metil-benzil)-imidazol, 4,3-bisz-(2',3'-dimetilbenzilj-imidazol, 4,3-bisz-(3',4'-dimetil-benzil)imidazol, 4,3-bisz-(2',6'-dimetil-benzil)-imidazol, 4,3-bisz-(2'-klór-benzil)-imidazol, 4-(2'-metilbenzil)-3-metil-imidazol, 4-(4'-metil-benzil)-3-metilimidazol, 4-(3'-metil-benzil)-3-metil-imidazol, 4- (2'-klór-benzil)-3-metil-imidazol, 4-(2',6'-dimetilbenzil)-3-metil-imidazol, 4-(2',3'-dimetil-benzil)-3- metil-imidazol, 4-(2,,5'-dimetil-benzil)-3-metilimidazol, 4-(2',6,-diklór-benzil)-3-metil-imidazol, 4-(2',6'-dimetil-benzil)-3-etil-imidazol, 4-(2'-klórbenzil)-3-etil-imidazol, 4-(2',6'-dimetil-benzil)-3- propil-imidazol, 4-(2',6'-dimetil-benzil)-3-(n-butil)imidazol, 4-(2,,6/-dimetil-benzil)-3-(terc-butil)imidazol, 4-[2-(2',6'-dimetil-fenil)-etil]-3-metil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 50 65 2
