187562. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-dihidro-2-(1H)-imino-kinazolin-3-ecetsav-származékok előállítására
1 187 562 2 A találmány tárgya eljárás új (III) általános képlett! kisszénatomszámú alkil-[5,6-diklór-3,4-dihidro-2( 1 H)-imino-kinazolin-3-acetát]-halogenidszármazékok előállítására - ahol R1 kisszénatomszámú alkilcsoportot, és X bróm-, klór- vagy jódatomot jelent -, melyek értékes közbenső termékek, (I) általános képletű, vérlemezke-aggregációt gátló hatású imidazo-kinazolin-származékok előállításánál. A 3 932 407 számú amerikai szabadalmi leírás IV általános képletű vegyületeket - ahol R‘ hidrogénatomot, fenil- vagy kisszénatomszámú alkilcsoportot, R2 ésR3 - ha jelentésük azonos - hidrogén-, klór-, bróm-, fluoratomot, kisszénatomszámú alkil-, hidroxi- vagy kisszénatomszámú alkoxicsoportot, R2 és R3 - ha jelentésük különböző - hidrogén-, klór-, bróm-, fluoratomot, szulfo-, trifluormetil-, hidroxi-, nitro-, amino-, fenil-, 1-3 szénatomos kisszénatomszámú alkilcsoportot vagy 1-3 szénatomos kisszénatomszámú alkoxicsoportot, vagy R2 és R3 összetartva metilén-dioxi- vagy fenilcsoportot jelent, és n= 1 vagy 2-, és e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóit írja le. E vérnyomáscsökkentő, vérlemezke-aggregációt gátló és/vagy hörgőtágító hatóanyagokat egyebek között soklépcsős eljárással állítják elő, melynek végén cianogén-bromidot az V általános képletű vegyület - ahol R1, R2, R3 és n jelentése a fenti, és R4 kisszénatomszámú alkilcsoport - etanolos oldatával reagáltatják. Ha a (II) általános képletű vegyületet alkoholos oldatban cianogén-bromiddal reagáltatják a korábbi eljárás szerint, közvetlenül képződik az (I) képletű vegyület. Váratlanul azt találtuk, hogy az (I) képletű vegyület sokkal jobb kitermeléssel állítható elő, ha a (II) általános képletű vegyületet cianogén-bromiddal, cianogén-kloriddal vagy cianogén-jodiddal közömbös, szerves, sem protonakceptor, sem proton-donor oldószerben reagáltatjuk és izoláljuk a (III) általános képletű új közbenső terméket. Az utóbbit ezután bázissal kezeljük, és így az (I) képletű vegyülethez jutunk. Meglepő módon, e kétlépcsős műveletben az (I) képletű vegyület négyszer nagyobb kitermeléssel állítható elő, mint az egylépcsős műveletben. A találmány tárgya eljárás olyan (III) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 kisszénatomszámú alkilcsoportot, és X klór-, bróm- vagy jódatomot jelent. Előnyösen X brómatom és Rl metil-, etil-, npropil-, izopropil- vagy n-butilcsoport. Még előnyösebben X brómatom, és R1 metil-, etil- vagy n-propilcsoport. Legelőnyösebben X brómatom és R1 etilcsoport. Az eljárás szerint valamely (II) általános képletű vegyületet - ahol R1 jelentése a fenti - egy CNX általános képletű vegyülettel - ahol X jelentése a fenti - reagáltatunk aprotikus, közömbös, szerves oldószerben, előnyösen legfeljebb 200 °C-on. Előnyös hőmérséklet-tartomány a mintegy 50-150 'C, még előnyösebb a mintegy 80—120 *C. Előnyösen legalább 1 mól CNX általános képletű vegyületet használunk 1 mól (II) általános képletű vegyülethez. Még előnyösebben körülbelül ekvimoláris mennyiségeket alkalmazunk. A reakcióban használható aprotikus, közömbös, szerves oldószerek ismertek a szakember előtt. Ilyen oldószer például a benzol, toluol, xilol, hexán, heptán, oktán, nonán, 2,2,4-trimetil-pentán, ciklopentán, ciklohexán, cikloheptán, tetrahidrofurán, dioxán, kloroform, szén-tetraklorid, n-propil-éter és n-butil-éter. Előnyös oldószer a toluol. A (III) általános képletű közbenső termék könynyen átalakítható (I) képletű vegyületté mintegy ekvimoláris mennyiségű bázissal, előnyösen szerves bázissal, legelőnyösebben tercier aminnal, mint trietil-aminnal, N,N-dimetil-anilinnal vagy hasonlóval reagáltatva. A reakciót közömbös oldószerben, előnyösen kisszénatomszámú alkanolban, mint etanolban, propanolban, 2-metoxi-etanolban vagy hasonlóban hajthatjuk végre. A (II) általános képletű kiindulóanyagok két különböző eljárással való előállítását az A. és a B. reakcióvázlat tünteti fel. Példaképpen olyan (II) általános képletű vegyület előállítását mutatjuk be, ahol Rl etilcsoportot jelent. A. reakcióvázlat 2,3,4-Triklór-nitro-benzol Hatásos mechanikus keverővei és hőmérővel felszerelt 12 literes műgyanta-kádba bemérünk 90%■ os (fajsúly: 1,48) salétromsavat (3,6 liter). A hőmérsékletet jeges fürdővel 25-30 °C között tartva, részletekben, 30 perc alatt 1,2,3-triklór-benzolt (1,89 kg, 10,4 mól) adunk hozzá. A keveréket 30 percig keverjük, majd hatásos keverővei ellátott, körülbelül 5 kg jeget tartalmazó, 9,5 literes akkumulátoredénybe öntjük. A képződött szilárd anyagot leszűrjük, és vízzel jól kimossuk. A szilárd anyag nem szárítható vákuumban, mivel szublimál. Ezért felvesszük diklór-metánban (körülbelül 3 liter), és a vizes réteget elválasztjuk. A diklór-metános oldatot vízzel (500 ml) és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal (500 ml) mossuk ; majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. A magnézium-szulfátot leszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot megszilárdulás előtt kristályosító csészébe öntjük, majd foszfor-pentaoxid felett exszikkátorban, körülbelül 0,76 mbar nyomáson szárítjuk. A kitermelés 2237 g (95%); olvadáspont : 52-54,5 °C. 2,3-Diklór-6-nitro~benzo~nitril Nitrogén-atmoszféra alatt piridint (42 ml, 0,52 mól) egyenletesen szétoszlatunk 2,3,4-triklórnitro-benzol (225 g, 1 mól) és réz(I)-cianid (89,6 g, 1 mól) keveréke felett. A keveréket 100 °C-ra melegitjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk, amíg keverhetővé válik. Ezután keverés közben, 1,5 óra alatt, 165 °C-ra melegítjük, és 30 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk. A sötét keveréket hűlni hagyjuk, majd 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
