187562. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-dihidro-2-(1H)-imino-kinazolin-3-ecetsav-származékok előállítására
1 2 187 562 tömény sósav-oldatot (500 ml) és toluolt (250 ml) adunk hozzá. A keveréket 1,5 óráig élénken keverjük. A rétegeket szétválasztjuk, és a vizes fázist toluollal extraháljuk (3 x 250 ml). Az egyesített toluolos kivonatokat tömény sósav-oldattal 5 (3 x 250 ml), vízzel (250 ml) és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal (2 x 250 ml) mossuk. A toluolos oldatot lepárolva 185 g (85%) címben megnevezett benzo-nitrilt kapunk. A termék 87% tisztaságú, és mintegy 7% triklór-nitro-benzolt tartalmaz. Méta- 10 nőiből (2,1 ml per g) 99% tisztaságú terméket kapunk. 2,3~Diklór-6-nitro~benzil-amin 15 Átkristályosított 2,3-diklór-6-nitro-benzo-nitrilt (434 g, 2 mól) tetrahidro-furánban (THF) (2,4 liter) oldunk és nitrogéngáz alatt, körülbelül másfél óra alatt THF-ban oldott boránt (4 liter, 1 mólos oldat) 20 adunk hozzá. Eközben a hőmérsékletet 61 °C-ig (visszafolyatás) emeljük, és az oldatot a hozzáadás befejezése után 2 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot lehűtjük 16 °C-ra, és 1 liter vizet 25 adunk hozzá, kezdetben nagyon óvatosan, mivel az első néhány ml víz sok habot képez. Utána koncentrált sósav-oldatot (470 ml) adunk hozzá, és az oldatot éjszakán át keverjük. Az oldatot vákuumban bepároljuk a THF eltá- 30 volítása céljából, szűrjük, és a maradékot dietiléterrel mossuk. Ä szűrletet dietil-éterrel (3 x 500 ml) extraháljuk. Utána a vizes oldatot lehűtjük, és 40%-os, vizes nátrium-hidroxid-oldattal , (körülbelül 600 ml) meglúgosítjuk.(pH 8). A lúgos 35 oldatot dietil-éterrel (3 x 500 ml) extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük és vízzel (250 ml), majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal (250 ml) mossuk, és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés és az oldószer lepárlása után 305 g (69%) címben 40 megnevezett terméket kapunk narancsszínű kristályos szilárd anyag alakjában. Az elvégzett gázkromatográfiás elemzés szerint a termék körülbelül 77% tisztaságú, melyet a következő műveletben ebben a formában használunk fel. A termék analiti- 45 kai mintája (melyet hidroklorid-sójának tisztítása útján kaptunk) 51-53 °C-on olvad meg. Etil-[N-(2,3-diklór-6-nitro~benzil)~glicin)-hidro- 50 klorid keveréket körülbelül 1 óráig keverjük, majd szűrjük. A maradékot vízmentes éterrel mossuk, majd vákuumban (0,5-1 Hgmm) szárítjuk. A kitermelés 238 g (50%). A szabad bázis gázkromatográfiája nem mutat ki szennyezést. A termék analitikai mintája (a só etanol-éter keverékből való átkristályosítás után) 203-205 °C-on olvad meg. N~(6-Amino-2,3-diklór-benzil)-glicin~etil-észter Ón(II)-klorid-dihidrátot (1051,4 g, 5,06 mól) tömény sósav-oldatban (3,8 liter) oldunk, és gyorsan (35 perc) etil-[N-(2,3-diklór-6-nitro-benzil)-glicin]hidröklorid (344 g, 1 mól) tömény sósav-oldattal (2,8 liter) készült, lehűtött oldatához adjuk. A hozzáadás alatt a hőmérsékletet 22±5',C-on tartjuk. Utána a keveréket lassan (körülbelül fél óra) 40 °C- ig melegítjük, és 1 óráig ezen a hőmérsékleten tartjuk. Rövid ideig melegítés nélkül keverjük, majd a keveréket lehűtjük 15 °C-ra, és zsugorított üvegszűrőn átszűrjük. A maradékot kevés jéghideg vízzel mossuk. A szilárd anyagot vízben (3,5 liter) szuszpendá* juk, és jeges vízfürdőn hűtve a keveréket ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kapott keveréket éterrel (3 x 1 liter) extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, vízzel (250 ml) és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal (250 ml) mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés és az oldószer lepárlása után 242 g (87%) címben megnevezett vegyületet kapunk; olvadáspont 56-60 °C. Gázkromatográfiásán az anyag 92% tisztaságú. B. reakcióvázlat izo-Nitrozo-m-klór-acetanilid E vegyületet 91% kitermeléssel állítjuk elő A. E. Senear és munkatársai módszerével [J. Am. Chem. Soc. 68, 2695 (1946)]. 4-Klór-izatin 4-klór- és 6-klór-izomerek keverékét állítjuk elő Senear és munkatársai fent idézett eljárásával. Miután az izomereket P. W. Sadler [J. Org. Chem. 21, 169 (1956)] eljárása szerint szétválasztottuk, a 4- klór-izatint etanolból átkristályosítjuk. A kitermelés 23%. Üzemi szinten a 4-klór-izomer kitermelése 42%, és nem igényel átkristályosítást. 2,3-diklor-6-mtro-benzil-ammt (306,2 g, 1,38 mól) és trietil-amint (193 ml, 1,38 mól) dioxánban (1 liter) oldunk, és visszafolyatás közben, 55 cseppenként dioxánban (1 liter) oldott etil-brómacetátot(157 ml, 1,41 mól) adunk hozzá 2 óra alatt, majd a keveréket 16 óráig visszafolyatás közben forraljuk. A lehűlt keveréket leszűrjük a TEA.HBr eltávolítása céljából, a maradékot dioxánnal mos- 60 suk, a szűrletet a mosóoldatokkal egyesítjük, és az oldószert lepároljuk. A maradékot abszolút etanolban (2 liter) szuszpendáljuk, és a keveréket jeges vízfürdőben hűtjük, miközben HCl-gázzal telítjük. Vízmentes étert (2 liter) adunk hozzá, és a kapott 65 4,5-Diklór-izatin 4-klór-izatint B. R. Baker és munkatársai [J. Org. ’Chem. 17, 149 (1952)] szerint szulfuril(di)kloriddal klórozva 70% kitermeléssel állítjuk elő a címben megnevezett terméket. 5,6-Diklór-antranilsav E vegyületet 4,5-diklór-izatinból 91 % kitermeléssel állítjuk elő B. R. Baker és munkatársai eljárása szerint [J. Org. Chem. 17, (1952)]. 3
