187550. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-tiazin-származékok előállítására
1 187550 2 addíciós sói a szakemberek által jól ismert módon szokásos eljárások egyikével, például sósav, hidrogén-bromid, kénsav, p-toluolszulfonsav felhasználásával könnyen előállíthatok. Az (I) általános képletű vegyületek sztereoizomerként is léteznek, ha a képletben R3=#= R4. Ezek a sztereoizomerek megfelelő oldószerek alkalmazásával, vagy a szakemberek által jól ismert szokásos kromatográfiás módszerrel elkülöníthetők. Az alábbi példák a készítmény hatóanyagai, az (I) általános képletű vegyületek szintézisét még specifikusabban szemléltetik, mely példák a fentiekben általánosan ismertetett eljárások követik, és nem korlátozzák a találmány oltalmi körét. I. példa 3- ( 4-Klór-fenil)-tetrahidro-2- ( 3-piridil)-4H-l,3- -íiazin-4-on Ezt a vegyületet több műveletből álló eljárással állítjuk elő. 1. művelet 53,5 g 3-piridil-karboxaldehid, 63,5 g 4-klóranilin és 600 ml toluol elegyét visszafolyató hűtővel ellátott edényben körülbelül 4 órán át forraljuk, és a reakció során keletkező vizet Dean-Stark vízcsapdában gyűjtjük össze, melynek mennyisége körülbelül 9 ml. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük, és a szürletet vákuumban szárazra bekoncentráljuk. A maradékot etil-éterből átkristályositva termékként 87 g 3-[(4-kIór-fenil-imino)-metil]-piridint nyerünk, melynek olvadáspontja 72 °C. 2. művelet 15 g (a fentiek szerint előállított) 3-[(4-klór-fenilimino)-metil]-piridin, 15 g ß-merkapto-propionsav és 200 ml toluol elegyét szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet vákuumban bekoncentrálva nyerjük a 3-[a-(4-klór-anilino)-a-(3-piridil)-metil-tio]-propionsavat, mely sárga színű olaj. A következő lépésnél ennek az olajnak egy részét használjuk fel. 3. művelet Szobahőmérsékleten 6 g a 2. műveletnél nyert termék, 100 ml metilén-klorid és 6 g N,N'-diciklohexil-karbodiimid elegyét állítjuk elő, melyet állni hagyunk addig, míg csapadék válik ki belőle. A kicsapódott szilárd anyagot, az N,N'-diciklohexilkarbamidot kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra bekoncentráljuk. A visszamaradó anyagot újból metilén-kloridban felvesszük, és a további N,N'-diciklohexil-karbamid eltávolítása céljából szüljük. A szürletet vákuumban szárazra bekoncentráljuk, a maradékot 20 ml hideg acetonnal mossuk, és a fehér szilárd anyagot kiszűrjük, és levegőn szárítjuk. Ily módon nyerjük a 3-(4-klórfenil)-tetrahidro-2-(3-piridil)-4H-1,3-tiazin-4-ont, melynek olvadáspontja 149-150 °C. NMR (CDClj/DMSO) (8): 3,0 (s,—CH2CH2—); H 3,6 (m, e-képlet); 6,1 (s, —C—N); 7,2 (m, /képlet); 8,8 (m, a-képlet). A fenti 1. példa szerinti 3 műveletből álló eljárással további vegyületek állíthatók elő. Néhány példánál jobb kitermelés érhető el, ha a 2. lépésben a reagenseket visszafolyató hűtővel ellátott edényben forraljuk (refluxáljuk), és ezt jelezzük a példa végén. Az alábbi példákban ismertetjük az így előállított vegyületeket, és az eljárás során felhasznált főbb kiindulási anyagokat és ezek súlyát vagy térfogatát. 2. példa 3-(4-Tolil)-tetrahidro-2-(3-piridil)-4H-l,3-tiazin- 3-on, melynek olvadáspontja 178-180 °C, és amelyet 3,21 g 3-piridil-karboxaldehidből, 3,21 g ptoluidinből, 3,18 g ß-merkapto-propionsavbol és 6,18 g N,N'-diciklohexil-karbodiimidből nyerünk. Egy éjszakán át refluxáljuk. Súly 1,6 g. Elemanalízis a C16Hi6N2OS képlet alapján : számított: C: 67,58; H: 5,67; N: 9,85; c . il 900/ . mért: C: 67,36; H: 5,72; N: 9,56; S: 11,08%. 3. példa 3-Ciklohexil-tetrahidro-2-(3-piridil)-4H-1,3- tiazin-4-on, melynek olvadáspontja 162-164 °C, és amelyet 3,21 g 3-piridil-karboxaldehidből, 2,97 g ciklohexil-aminból, 3,18 g ß-merkapto-propionsavból és 6,18 g N,N'-diciklohexil-karbodiimidből nyerünk. 4 órán át refluxáljuk. Súly 3,58 g. Elemanalízis a C15H20N2OS képlet alapján: számított: C: 65,18; H: 7,27; N: 10,14; S: 11,60%; mért: C: 64,95; H: 6,99; N: 9,92; S: 11,39%. 4. példa 3-Hexil-tetrahidro-2-(3-piridil)-4H-1,3-tiazin-4- on, melynek olvadáspontja 84-86 °C, és amelyet 3,21 g 3-piridil-karboxaldehidből, 3,03 g hexilaminből, 3,18 g ß-merkapto-propionsavbol és 6,18 g N,N'-diciklohexil-karbodiimidből nyerünk. Egy éjszakán át refluxáljuk. Súly 2,36 g. Elemanalízis: a Ci5H22N2OS képlet alapján: számított: C: 64,71 ; H: 7,97; N: 10,06; S'il 52% * mért : C : 64,92 ; H : 8,03 ; N : 9,77 ; S: 11,57%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
