187550. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-tiazin-származékok előállítására
1 187550 2 Halogén jelentése klór, bróm, jód vagy fluoratom. Xililcsoport jelentése lehet 3,4-dimetil-fenil-, 2,3- dimetil-fenil-, 3,5-dimetil-fenil-, 2,4-dimetil-fenil- és 2,5-dimetil-fenil-csoport. Tolilcsoport jelentése o-, m- és p-tolil-csoport. Fitopatogén gombák ellen előnyösen olyan készítményt alkalmazunk, mely hatóanyagként valamely (V) képletű vegyületet tartalmaz. A készítménnyel azt a területet kezeljük, ahol a gomba megtelepedett, azaz a növény részeit, nevezetesen a leveleket, szárakat, virágokat, gyökereket, vagy a talajt, amely a gombával fertőzött. Az alkalmazott hatóanyagmennyiség erősen függ attól, hogy a fitopatogén gomba elleni növényvédő eljárás kivitelezése melegházban, vagy a mezőn történik, valamint attól, hogy a gombás fertőzés milyen mértékű. Melegházban történő felhasználáskor a talajt átitatjuk egy készítménnyel, mely körülbelül 1-200 ppm hatóanyagot, előnyösen 5-100 ppm hatóanyagot tartalmaz. A szakemberek által jól ismert módon, mezőn történő alkalmazás esetén szokásosan nagyobb mennyiségű, körülbelül 25-1000 ppm hatóanyagot tartalmazó készítményt használunk. Az új (V) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó készítményeket megfelelő módon tesztelve számos gombánál, például az alábbiakban felsoroltaknál gátló hatást tapasztaltunk: Erysiphe graminis tritici, mely a búza lisztharmat kórokozója, Erysiphe cichoracearum, mely az uborka lisztharmat kórokozója, Erysiphe polygoni, mely a bab lisztharmat kórokozója, Helminthospoirim sativum, mely a Helminthosporium levél foltok kórokozója, Venturia inaequalis, mely az alma varasodás kórokozója, Plasmopara viticola, mely a szőlő peronoszpóra kórokozója. Cercospora beticola, mely a Cercospora levél foltosodás kórokozója, Septoria tritici, mely a Septoria levél folt kórokozója és a Rhizoctonia solani, mely a Rhizoctonia rothadás kórokozója. Az (I) általános képletű tiazinon vegyületeket az 1. reakcióvázlat szerint állítjuk elő, ahol a képletekben R, R3, R4 és R5 jelentése ugyanaz, mint a fentiekben. Az első lépésben a 3-piridil-karboxaldehidnek egy megfelelő, szubsztituált aminnal és egy inert, vízzel nem elegyedő oldószerrel, például toluollal, benzollal, xilollal vagy hasonló oldószerrel készített elegyét visszafolyató hűtővel ellátott edényben forraljuk addig, amíg a Dean Stark csapdában a reakció által leadott víz összegyűlik. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, szüljük, és vákuumban bekoncentráljuk. A visszamaradó anyagot kristályosítással vagy oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, miáltal ennél a műveletnél termékként valamely 3-[(szubsztituált fenilamino)-metil]-piridint nyerünk, és a terméket a 2. műveletnél felhasználjuk. A 3-[(szubsztituált fenil-amino)-metil]-piridint ßmerkapto-propionsawal és egy inert vízzel nem elegyedő oldószerrel, így például toluollal, benzollal vagy xilollal elegyítjük, és szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk, vagy visszafolyató hűtővel ellátott edényben néhány órán át forraljuk. A reakcióterméket a reakcióelegynek vákuumban történő bekoncentrálásával nyers formában izoláljuk. A nyiprs terméket, mefy egy 3-[a-(szubsztítuált anilino)-a-(3-piridil)-metil-tio]-propionsav, a 3. műveletnél felhasználjuk. A 3-[a-(szubsztituált anilino)-a-(3-piridil)-metiltio]-propionsavat N,N'-diciklohexil-karbodiimiddel egy inert oldószerben, szobahőmérsékleten, körülbelül 3-15 órán át hagyjuk reagálni, vagy addig, amíg a reakció lényegileg teljesen végbemegy. A N,N'-diciklohexil-karbodiimid (DCC) helyett másik ciklizálószer az N-(etoxi-karbonil)-2-etoxi-1,2-dihidrokinolin (EEDQ), vagy más ismert pepiid ciklizálószer is alkalmazható. Megfelelő inert oldószer például a metilén-kloríd, kloroform, széntetraklorid és az etilén-diklorid. Ezután a szilárd anyagot kiszűrjük és eldobjuk, a szűrletet vákuumban szárazra bekoncentráljuk, és a visszamaradó anyagot valamely szokásos eljárással mint például átkristályosítással vagy oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk. Az ily módon nyert termék a kívánt 3-(szubsztituált fenil)-tetrahidro-2-(3-piridil)-4H-1,3-tiazin-4-on. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél R3, R4 jelentése hidrogénatom; vagy R3 jelentése metilcsoport és R4 jelentése hidrogénatom, a szakemberek által ismert módszerek egyikével könnyen alkilezhetők. Az alkílezés a tiazin-4-on gyűrű karbonilrészének a-helyén megy végbe. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, melyeknél a karbonil-oxigént kén helyettesíti, úgy állítjuk elő, hogy a karbonil-oxigént tartalmazó tiazinon vegyületet foszfor-pentaszulfiddal (P2S5) egy alkalmas oldószerben, előnyösen vízmentes piridinben, 90 °C hőmérsékleten, 18 órán át reagáltatjuk, majd a terméket izoláljuk. 3-(4-Klór-fenil)-tetrahidro-2-(3-piridil)-4H-1,3- tiazin-4-ont vízmentes piridinnel elegyítjük, és 90 °C-ra felmelegítjük, miáltal egy oldatot nyerünk. Ehhez az oldathoz részletenként foszfor-pentaszulfidot adunk, mialatt kevertetjük és melegítjük. Mikor a teljes mennyiségű foszfor-pentaszulfidot hozzáadtuk, a reakcióelegyet felmelegítjük 90 °C-ra, és egy éjszakán át, 18 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, és a piridin oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot, mely viszkózus olajos anyag, vízzel történő triturálással mossuk. Az olajat ezután oldószerben felvesszük, ebben az esetben etanol és dimetil-formamid elegyben, szénnel elszíntelenítjük, szüljük, és az etanolt vákuumban eltávolítjuk. A dimetii-formamidos oldatot lassan hideg vízbe öntjük, miáltal szilárd anyag válik ki. A szilárd anyagot etil-acetáttal extraháljuk, és az extraktumot hideg vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. Az etil-acetátos oldatotvákuumban bekoncentrálva olajat nyerünk, melyet szilikagél oszlopon, oldószerként és eluensként is etil-acetátot használva kromatografálunk. Az így nyert viszkózus olajból, átkristályosítva megfelelő oldószerből, ebben az esetben etil-acetát és éter elegyből állítjuk elő a terméket, melynek olvadáspontja 115-117 °C, és amely az elemanalízis adatai szerint a 3-(4-klór-fenil)-tetrahidro-2-(3-piridiÍ)- 4H-1,3-tiazin-4-tion. Az (I) általános képletű vegyületek alkalmas sav-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ee 65 3
