187544. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [1,2,4]triazolo[4,3-a]kinoxalin-4-amin-származékok előállítására
1 .. 187 544 2 savval kezeljük a szokásos módon, ekkor a megfelelő 4-hidroxi-l-(perfluor-alkil)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]kinoxalint kapjuk, amelyet tercier amin, így például trietil-amin jelenlétében, melegítés közben foszfor-oxi-kloriddal reagáltatunk, így a megfelelő 4-klór-származék képződik. A (IIA) általános képletű közbenső terméket - ebben a képletben R, hidrogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport, kevés szénatomos perfluor-alkilcsoport vagy fenilcsoport - (IA) általános képletű 4-amino-[l,2,4]triazolo[4,3-ajkinoxalin-származékká alakítjuk - ebben a képletben R2 és R3 a fenti jelentésű, kivéve az alkanoilcsoport jelentést - egy HNRjRj általános képletű, mólfeleslegben vett aminnal, a reakció körülményei között inert szerves oldószerben, előnyösen N,N-dimetil-formamidban, 0 *C és 60 *C közötti hőmérsékleten 2-24 óra hosszat reagáltatva. Például az előnyös (IA) általános képletű vegyületeket - ebben a képletben R2 és Rj jelentése etilcsoport - úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (IIA.) általános képletű vegyűletet dietil-aminnal, N,N-dimetil-formamidban, szobahőmérsékleten, 2-3 óra hosszat reagáltatjuk. Hasonlóképpen, azokat az előnyös (I A) általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében R2 hidrogénatom és Rj etilcsoport, úgy állítjuk elő, hogy egy (IIA) általános képletű vegyűletet monoetilaminnal, N,N-dimetil-formamidban, szobahőmérsékleten reagáltatunk 4-5 óra hosszat. Az (IA) általános képletű 4-amino-[l,2,4]triazolo[4,3-a]kinoxalin-származékokat, amelyekben R2 és R3 legalább egyike 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, úgy állítjuk elő a megfelelő (IA) általános képletű vegyületekből, amelyekben R2 és R3 legalább egyike hidrogénatom, hogy azokat egy megfelelő alkánkarbonsavanhidriddel, alkalmas körülmények között reagáltatjuk. Ezt a reakciót szerves bázis, így tercier amin, mint katalizátor jelenlétében (bár ez nem feltétlenül szükséges). 20 °C és 140 °C közötti hőmérsékleten, lA és 24 óra hosszat végezzük. A 4-amino-csoportot tartalmazó kiindulási anyag és a savanhidrid mólarányának legalább 1 :1-nek kell lennie, előnyösen 4 :1 és 25 :1 között van, míg az alkalmazott tercier amin mennyisége az előbb említett acilezőszer 25-150 súly %-a (a tercier amint oldószerként is használhatjuk pusztán azáltal, hogy feleslegben vesszük). Bár néha egészen valószínű, sőt egyes esetekben messzemenően kívánatos, hogy a reakciót oldószer nélkül végezzük, lehetnek olyan esetek is, amikor az alkalmazása határozottan ajánlott. Ilyen célra alkalmas szerves oldószerek a semleges, a reakció körülményei között inert vízmentes szerves oldószerek, így például az aceton, metil-etil-keton, benzol, toluol, xilol, dioxán, tetrahidrofurán, metilén-ídorid, kloroform, etilén-diklorid, tetraklór-etán, metil-acetát, etil-acetát, izopropil-acetát, metil-propionát, etilpropionát, dietil-éter, diizopropil-éter, di(n-propil)éter és hasonlók. Azonban, mint fentebb említettük, a reakciót általában ilyen oldószer nélkül végezzük, csupán a savanhidridet alkalmazzuk feleslegben. Hasonlóképpen, a tercier amin reagens feleslege is szolgálhat oldószerként. Ebben a reakcióban oldószerként és/vagy katalizátorként előnyös tercier aminok például a trietil-amin, dimetil-anilin, piridin, pikolin, lutidin, koliidin és kinolin. A (IV) általános képletű kiindulási anyagok - amely képletben X és X1 jelentése hidrogénatom - jól ismertek. Azokat a (IV) általános képletű vegyületeket, amelyekben X1 metoxicsoportot jelent, G. W. H. Cheeseman [J. Chem. Soc., 1170. (1962.)] módszerével állíthatjuk elő úgy, hogy pl. 4-metoxio-feniléndiamin-hidrokloridot legalább ekvimoláris mennyiségű dietil-oxaláttal és dietil-aminnal reagáltatunk inert gáz-, előnyösen nitrogénatmoszférában, forrás hőmérsékletén, 2-3 óra hosszat, majd a kapott terméket egy tercier aminban, előnyösen dimetil-anilinben foszfor-oxi-kloriddal 1-2 óra hosszat forraljuk. A B) reakcióvázlat szerint egy (IV) általános képletű kinoxalin-származékot - amely képletben X fluor-, klór-, brómatomot vagy metoxicsoportot és X1 hidrogénatomot jelent - alkoholos oldószerben, enyhe melegítés közben (például 40-60 *C-on) nátrium-metoxiddal reagáltatunk megközelítőleg 6-18 óra hosszat, így a megfelelő, (V) általános képletű 2-klór-3-metoxi-kinoxalin-származék képződik, amelyet ezután hidrazin-hidráttal reagáltatunk az előbbiekben leírt módon, így (VI) általános képletű 2-hidrazino-3-metoxi-kinoxalin-származékot kapunk. Az utóbbi [(VI) általános képletű] közbenső terméket közvetlenül a kívánt, (VII) általános képletű, 7-es helyzetben helyettesített 4-metoxi-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]kinoxalin-származékká alakítjuk egy megfelelő orto-észterrel vagy perfluoralkánkarbonsavval, a fentebb leírt módon, és ez utóbbi vegyűletet aztán a (VIII) általános képletű, megfelelő 4-hidroxi-, majd a 4-klór-vegyületekké alakítjuk ismert módon, így (IIB) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekben X jelentése a fenti (azaz hidrogénatomtól eltérő) és X1 hidrogénatomot jelent. Ezek a (IIB) általános képletű közbenső termékek vezetnek végül a megfelelő új, (IB) általános képletű végtermékekhez - ebben a képletben R:, R2 és R3 jelentése a korábban megadott és X és XI jelentése a fenti -, ha az A) reakcióvázlaton bemutatott eljárás utolsó lépéseinek ismertetésekor leírt reakciókat alkalmazzuk. Az új, (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak az előállítását is magában foglalja a jelen találmány. Ezeket a sókat könnyen előállíthatjuk a szabad bázis és egy megfelelő ásványi vagy szerves sav vizes oldatban vagy alkalmas szerves oldószerben végzett reakciójával. A szilárd sót ezután kicsapással vagy az oldószer lepárlása után kaphatjuk meg. A találmány szerinti, gyógyászatilag elfogadható sók, noha nincsenek ezekre korlátozva, a hidro-klorid, szulfát, hidrogén-szulfát, mezilát, tozilát, nitrát, foszfát, acetát, laktát, maleát, fumarát, citrát, tartarát, szukcinát, glükonát és hasonlók. Előnyösek a mezilát-sók. Kívánt esetben az (I) általános képletű szabad bázisvegyületeket azok savaddíciós sóiból állítjuk elő megfelelő bázissal, majd a szabad bázisnak alkalmas szerves oldószerrel való extrakciójával. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik depresszió és kimerültség elleni szerek, és ennek megfelelően gyó5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
