187544. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [1,2,4]triazolo[4,3-a]kinoxalin-4-amin-származékok előállítására
1 187 544 2 gyászati szempontból jelentősek depresszióval és kimerültséggel járó szimptómák kezelésében. A vegyületeket a kezelésre szorulónak a hagyományos módokon, így orálisan, intravénásán és parenterálisan adagolhatjuk. A vegyületeket előnyösen orálisan adjuk be, általában naponta 0,1 és 100 mg/testsúly kg közötti mennyiségben, előnyösen 0,5 és 10 mg/testsúly kg közötti mennyiségben. Azonban a dózis szükségszerűen változhat a kezelt egyéntől és az alkalmazott vegyülettől függően. A vegyületeket beadhatjuk magukban és gyógyászatilag elfogadható hordozókkal vagy hígítókkal kombinálva, egyetlen vagy többszörös adagban. Az alkalmas, gyógyszerkészítésben szokásos hordozók például az inert hígítószerek vagy töltőanyagok, steril vizes oldatok és különböző szerves oldószerek. Az új, (I) általános képletű vegyületből vagy sóiból és gyógyászatilag elfogadható hordozókból előállított gyógyászati készítmények különböző dózisformák, így tabletták, porok, kapszulák, pasztillák, szirupok és hasonlók formájában adagolhatok. Ezek a készítmények kívánt esetben további komponenseket, így ízesítőszereket, kötőanyagokat, segédanyagokat és hasonlókat tartalmazhatnak. így, az orális adagolásra a tabletták különböző segédanyagokat, például nátrium-citrátot, különböző szétesést elősegítő anyagokat, így például keményítőt, alginsavat vagy bizonyos komplex szilikátokat, kötőanyagokat, például polivinil-pirrolidont, szacharózt, zselatint és arab gumit tartalmazhatnak. A találmány szerinti vegyületek depresszió és kimerültség elleni hatását különböző standard farmakológiái vizsgálatokkal határoztuk meg, így többek között a Porsolt-féle „tanított magatehetetlenség" (azaz erőltetett úszással indukált mozdulatlanság patkányokban, [R. D. Porsolt és munkatársai, European Journal Pharmacol., 47., 379. (1978.)] szűrő modellel. Az ilyen típusú gyógyászati ágensek, amelyek emberekben gyógyászatilag hatásosak, ismerten csökkentik ebben a modellben az erőltetett úszással indukált mozdulatlanságot. A találmányt a következő példák mutatják be. Megjegyezzük azonban, hogy a találmány nem korlátozódik az ezekben a példákban leírt részletekre. A. példa 4-Klór-7-fluor-[ 1,2,4 ]triazolo( 4,3-a)kinoxalin a) 2-Klór-6~fluor-3-metoxi-kinoxalin Lánggal szárított lombikban levő, 52 g (0,24 mól) 2,3-dikIór-6-fluor-kinoxalin 500 ml metanollal, száraz nitrogénatmoszférában készült szuszpenziójához 50 'C-on 6,6 g (0,29 mól) nátrium 500 ml metanollal készült oldatát csepegtetjük. A kapott reakcióelegyet éjszakán át 50 ‘C-on tartjuk (azaz körülbelül 16 óra hosszat) és az így kapott tiszta oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni (körülbelül 20 °C). A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot kloroformban feloldjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. A szárítószert kiszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, végül folyékony maradékot kapunk, amelyet 1000 ml kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografálunk, az elúciót toluollal végezzük. Azokat a frakciókat, amelyek csak a terméket tartalmazzák, egyesítjük, így 48,3 g (95%) tiszta 2-klór-6-fluor-3-metoxikinoxalint kapunk, olvadáspont: 93-95'C. Tömegspektrum: m/e 212 (P); m/e 214 (P +2). b) 6-Fluor-2-hidrazino-3-metoxi-kinoxalin 47 g (0,22 mól) 2-klór-6-fluor-3-metoxi-kinoxalint 1000 ml etanolban feloldunk, 26,8 ml (27,6 g; 0,55 mól) hidrazin-hidrátot adunk hozzá. A kapott elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten (körülbelül 16 óra, körülbelül 20 °C) keverjük. További 9,0 mól hidrazin-hidrátot adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 4 óra hosszat. Ekkor a csapadékot kiszűrjük és etanollal mossuk, így 43,3 g (94%) tiszta 6-fluor-2-hidrazino-3-metoxikinoxalint kapunk, amely 170-174'C-on bomlás közben olvad. c) 7-Fluor-4-metoxi-[ 1,2,4]triazolo[4,3-aJkinoxalin 15 g (0,072 mól) 6-fluor-2-hidrazino-3-metoxikinoxalin és 250 ml trietil-ortoformiát elegyét mechanikus keverés közben, egy előre felmelegített olajfürdőben 100 °C-on tartjuk éjszakán át (körülbelül 16 óra). A kapott elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük és etanollal mossuk, így 11,3 g (72%) tiszta 7^fluor-4-metoxi-[l,2,4]triazolo[4,3-]-kinoxalint kapunk, amely 245-246 *C-on bomlás közben olvad. d) 7-Fiuor-4-hidroxi-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]kinoxalin 11,3 g (0,52 mól) 7-fluor-4-metoxi-[l,2,4]triazolo[4,3-a]kinoxalin, 115 ml 1 n sósav és 345 ml jégecet elegyét 3 óra hosszat forraljuk. A forralás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és jeges vízbe öntjük. A kapott elegyet 30 percig keverjük és ezután a csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, majd levegőn szárítjuk, így 8,9 g (84%) tiszta 7-fluor-4-hidroxi-[l,2,4]triazolo[4,3- ajkinoxalint kapunk, olvadáspont: > 300'C. Tömegspektrum : m/e 204 (P). e) 4-Klór-7-fluor-[ 1,2,4Jtriazolof4,3-aJkinoxalin Egy lánggal szárított lombikba, száraz nitrogénatmoszférában 8,9 g (0,044 mól) 7-fluor-4-hidroxi-[l,2,4]triazolo[4,3-a]kinoxalint, majd 160 ml foszfor-oxi-kloridot és 8,9 ml tri(n-propi!)-amint helyezünk. A reakcióelegyet ezután éjszakán át, körülbelül 16 óra hosszat forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és keverés közben jeges vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet 30 percig keverjük, a szilárd terméket szűrjük, hideg vízzel mossuk és ezután etil-acetáttal eldörzsöljük, így 7,0 g (71%) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
