187544. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [1,2,4]triazolo[4,3-a]kinoxalin-4-amin-származékok előállítására
1 .. 187 544 2 A találmány tárgya eljárás egy sor új 4-amino[l,2’,4]triazolo[4,3-a]kinoxaIin-származék, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, amelyek depresszió és kimerültség ellenes szerekként használhatók. Intenzív kutatás irányult olyan vegyületek előállítására, amelyek a depresszió és kimerültség szimptómáit csökkentik emlősökben. A 3 839 569 számú amerikai egyesült államokbeli és a 2 249 350 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírások triazolo[4,3-a]kinoxalinok mezőgazdasági fungicid szerként való alkalmazását ismertetik. A 4 008 322 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás egy sor triazolo[4,3-a]kinoxalin-származékot említ, amelyek a fitopatogén Piricularia oryzae által okozott rizsvész leküzdésére alkalmasak. A jelen találmány olyan új 4-amino-[l,2,4]triazolo[4,3-a]kinoxalin-származékok előállítására vonatkozik, amelyek depresszió és kimerültség ellenes szerekként alkalmazhatók. Közelebbről a jelen találmány (I) általános képletű vegyületek - ebben a képletben X és X1 jelentése hidrogénatom, fluor-, klórvagy brómatom vagy metoxicsoport; R, jelentése hidrogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport, kevés szénatomos perfluor-alkil-csoport vagy fenilcsoport és R2 és R3 jelentése hidrogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport, fenil-alkil-csoport, amely az alkilrészben legfeljebb 3 szénatomot tartalmaz, vagy 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, feltéve, hogy az R2 és R3 csoportoknak legalább az egyike hidrogénatomtól eltérő, ha X és X' mindegyike hidrogénatom és R, hidrogénatom vagy metilcsoport; vagy R2 és Rj a szomszédos nitrogénatommal együtt piperazinocsoportot alkot -, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására vonatkozik. A leírásban és az igénypontokban a kevés szénatomos alkilcsoport 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent és a kevés szénatomos perfluor-alkil-csoport 1-4 szénatomos perfluor-alkil-csoportot, így például trifluor-metil-, pentafluor-etil-csoportot jelent. A vegyületek egyik fontos csoportját képezik azok a származékok, amelyekben X és X1 mindegyike hidrogénatom, R, hidrogénatom és R2 és R3 mindegyike kevés szénatomos alkilcsoport. Előnyösek azok a vegyületek, amelyekben R2 és R3 etilcsoportot jelent. A találmány szerinti vegyületek másik előnyös csoportját azok a vegyületek alkotják, amelyekben X és X1 jelentése hidrogénatom, R, etilcsoportot és R3 kevés szénatomos alkilcsoport. Előnyösek azok a vegyületek, amelyekben R2 hidrogénatomot és R3 etilcsoportot jelent. A találmány szerinti vegyületek további előnyös csoportjába tartoznak azok a vegyületek, amelyekben X és X1 hidrogénatomot, Rj kevés szénatomos alkilcsoportot és R3 acetilcsoportot jelent. Ezek közül előnyösek azok, amelyekben R, etilcsoport és R2 hidrogénatom, etil- vagy acetilcsoport.-> Fontos csoportot képeznek azok a találmány szerinti vegyületek, amelyekben az X és X1 csoportoknak legalább az egyike fluoratom, R1 hidrogénatom vagy trifluor-metil-csoport, R2 hidrogénatom és R3 hidrogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport vagy 2-5 szénatomos alkanoilcsoport; vagy amelyekben az X és X1 csoportoknak legalább az egyike klóratom, R1 kevés szénatomos alkilvagy trifluor-metil-csoport, R2 hidrogénatom, R3 hidrogénatom, kevés szénatomos alkil- vagy 2-5 szénatomos alkanoilcsoport. Szintén a találmány tárgyát képezi azon depreszszió és kimerültség ellenes gyógyászati készítmények előállítása, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános képletü vegyületnek vagy savaddíciós sójának a hatásos mennyiségét gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy hígítószerrel együtt tartalmazzák. Előnyösek azok a gyógyászati készítmények, amelyek a fentebb említett, előnyös (I) általános képletü vegyületeket tartalmazzák. A találmány szerinti vegyületek alkalmasak emlősök depressziójának vagy kimerültségének csökkentésére olyan gyógyászati készítmény formájában, amely az (1) általános képletü vegyület vagy savaddíciós sójának hatásos mennyiségét tartalmazza. Ilyen célra azok a vegyületek előnyösek, amelyeket fentebb, az előnyös (I) általános képletü vegyületek között megemlítettünk. Az új, (I) általános képletü vegyületek többsége az A) reakcióvázlaton bemutatott reakciósorral állítható elő. A benzol- és a két heterogyűrűnek az A) reakcióvázlaton bemutatott számozását használjuk a leírásban mindenütt. Az A) reakcióvázlaton egy (IV) általános képletü - ebben a képletben X és X1 jelentése hidrogén-, fluor-, klór-, brómatom vagy metoxicsoport, azzal a feltétellel, hogy X mindig hidrogénatom, ha a (IV) általános képletü vegyület a benzolgyűrűben monoszubsztituált - kinoxalin-származékot 1 mólfelesleg hidrazin-hidráttal reagáltatunk poláros, a reakció körülményei között inert szerves oldószerben, így például 1-3 szénatomos alkanolban, előnyösen etanolban, szobahőmérsékleten, körülbelül 18-24 óra hosszat. így a (III) általános képletü közbenső termék keletkezik. A (III) általános képletü közbenső terméket ezután a megfelelő (IIA) általános képletü következő közbenső termékké - ebben a képletben R? kevés szénatomos perfluor-alkil-csoporttól eltérő jelentésű - alakítjuk egy alkalmas alkil-ortoalkanoáttal vagy alkil-ortobenzoáttal 80 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten, körülbelül 1-24 óra alatt. A kapott (IIA) általános képletü vegyületben R, jelentését (hidrogénatom vagy alkilcsoport) a szintézisben alkalmazott ortoalkanoát határozza meg. így például, ha trietil-ortoformiátot használunk, R, jelentése hidrogénatom, ha trietil-ortopropionátot, akkor R, etil-, ha trietil-ortobutirátot, akkor R, izopropilcsoport. A (III) általános képletü közbenső vegyületet át tudjuk alakítani olyan megfelelő (IIA) általános képletü vegyületté is, amelyben Rt kevés szénatomos perfluor-alkil-csoport, oly módon, hogy mólfeleslegben vett, megfelelő perfluor-alkánsavval, így például trifluor-ecetsavval, pentafluor-propion-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
