187482. lajstromszámú szabadalom • Szuszpenziós granulálási eljárás a gyógyszerformulálásban
1 187 482 2 A találmány tárgya új eljárás gyógyszerkészítmény előállítására szuszpenziós granulálással, melynek során valamely vízzel elegyedő szerves oldószer-víz, előnyösen etilalkohol-víz 57,5:42,5 arányú, polivinilésztert, előnyösen 2-6% polivinilacetátot tartalmazó oldatában a szerves oldószer - víz elegyben, illetve vízben oldhatatlan gyógyszerhatóanyag vagy segédanyag szemcséit szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót vízzel elegyítve, célszerűen vízhez adagolva megbontjuk, a szuszpendált hatóanyag, illetve segédanyag részecskéket aggregáljuk, szűrjük, szárítjuk majd alkalmas szitán átengedve díszpergáljuk. Jelen találmány szerinti eljárás nem azonos a mikrokapszulázással! „Mikrokapszulának nevezzük azt a perorális használatra szánt gyógyszerformát, amelyben a nagy diszperzitásfokú szilárd, ritkán folyékony hatóanyag részecskéit, illetve cseppjeit egyenként zselatinnal vagy makromolekuláris polimérrel vonjuk be. A mikrokapszulába zárt hatóanyag aránya a szemcse egész tömegéhez viszonyítva rendszerint 60-90% között van.” (Dr. Kedvessy Gy.: Gyógyszertechnológia. Medicina. Bp. 1981.) Ezzel szemben az általam kidolgozott eljárással a hagyományos granulátumokra jellemző sajátságokkal rendelkező terméket kapunk. A szitaméret nagyságától függően, különböző méretű, szabálytalan alakú és felületű összeragasztott részecskehalmazokról (hagyományos granulátumokról) van szó. A kristályok, illetve ezek törmelékeinek rendszertelen aggregátuma. A részecskék felületén nincs bevonat, csupán egy kis részükkel tapadnak a Mowilith-hez (mintegy beleragadva a polivinilacetát szemcsékbe), illetve ennek segítségével egymáshoz. A találmány szerinti szuszpenziós granulálási eljárást a szakirodalomban még nem írták le. Száraz granulálási módszereket ismertet a 953 960 nagybritanniai szabadalmi leírás továbbá a 6 614 611 sz. publikált, holland szabadalmi leírás. Nedves granulálási eljárásokról számol be egyebek között a Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie, Berlin 1975 irodalmi hely. Fluidizációs gyógyszertechnológiai műveletekről kézikönyvek, különös részletességgel az Arzneiformenlehre Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgard 1976 tudósít. A találmány szerinti szuszpenziós granulálási eljárás még a korszerű fluidizációs technológiánál is egyszerűbben, különösebb gépi berendezések nélkül, annál jóval termelékenyebben és gazdaságosabban megvalósítható. A találmány szerinti eljárás során elkészítjük valamely vízzel elegyedő szerves oldószer-víz, előnyösen etilalkohol-víz (51—100) :(49-0), előnyösen 57,5:42,5% arányú elegyét, melyben 0,5%-30% polivinilésztert, előnyösen 2-6% polivinilacetátot oldunk. Az oldatban 1-60%, előnyösen 25-35%, abban nem oldódó, előnyösen 50 pm alatti szemcseméretű gyógyszerhatóanyag, illetve segédanyag részecskéket szuszpendálunk. Az eljárás során azok a szilárd anyagok alkalmazhatók előnyösen, melyek stabil szuszpenziót képeznek, azaz nem, vagy csak kis mértékben ülepednek vagy fölöződnek. A szuszpenziót a továbbiak során, előnyösen kétszeres térfogatú vízzel elegyítjük, célszerűen vízhez adagoljuk. Rövid, enyhe keverés után a kiülepedett aggregátumokat szűrjük, 4-6% nedvességtartalomig szárítjuk majd szi- 5 tán átengedve díszpergáljuk, és ezt követően maximum 1% nedvességtartalomig szárítjuk. Az így nyert ható- és segédanyag granulátumokat használjuk a továbbiakban tabletta, ill. drazsé készítésére, amennyiben nem a granulátum előállítása volt a 10 végső cél. Az alábbi adatok a szuszpenziós granulálási befolyásoló tényezőket foglalják össze: 1 -(3,4-dimetoxifenil)-5-etil-7,8-dimetoxi-4-metil- 5H-2,3-benzodiazepin (a továbbiakban tofizopam) 15 és 5-klór-7-jód-8-kinolinol (a továbbiakban jódklóroxikinolin) hatóanyagok esetében. A táblázatban szereplő százalékos adatok a megbontott szuszpenzió felülúszójából (szűrletéből) mért száraz anyag (polivinilacetát és kolloid méretű 20 poranyag) mennyiségek a bemért szemcsék menynyiségére vonatkoztatva. A Mowilith koncentráció adatok a bemért ható- illetve segédanyag szemcsék mennyiségére vonatkoztatva értendők. 25 Polivinilacetát (Mowilith) koncentráció Anyag neve Mowilith koncentráció 5% 10% 20% Tofizopam Jódklóroxi-7,8% 2,4% 2,1% 30 kinolin 2,6% 1,3% 0,8% Keverési sebesség (a keverés a kicsapás alatt történik) Anyag neve Mowilith koncentráció 10% 35 (keverés (120 (200 nélkül) ford/perc) ford/perc) Tofizopam Jódklóroxi-2,4% 4,7% 7,2% kinolin 1,3% 2,8% 5,1% 40 Szemcseméret Anyag neve Mowilith koncentráció 10% 63 pm 125 pm 45 alatt felett Tofizopam Jódklóroxi-2,0% 5,2% kinolin 1,3%-50 A kicsapó víz adagolásának sebessége Anyag neve Mowilith koncentráció 10% adagolási idő Vz perc 15 perc 30 perc 55 Tofizopam 2,4% 2,5% 2,6% Jódklóroxikinolin 1,3% 1,4% 1,5% Állási idő Anyag neve Mowilith koncentráció 60 10% közvetlen 1 óra 10 óra 20 óra keverés után után után után Tofizopam Jódklóroxi-2,4% 2,5% 2,7% 2,9% g5 kinolin 1,3% 1,4% 1,6% 1,8% 2
