187480. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(4-kinolil)-2-(4-piperidil)-etanol és 1-(4-kinolil)-3-(4-piperidil) propanol származékai, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 187 480 2 kezeljük, 28 g l-[2-(l,l-dimetil-etil)-4-kinolil]-3-(4- piperídii)-l-propanon-dihidrokloriddá alakul át, amely 200 *C-on olvad. Az etil-[2-( 1,1 -dimetil-etil)-kinolin]-4-karboxilátot J. P. Schaefer és munkatársainak módszerével állíthatjuk elő (J. Heterocycl. Chemistry, 1970, 607). 13. Példa Racém l-[2-( 1,1-dimetil-etil)--4-kinolil]-3-[l-( 2-fenil-etil) -4-piperidil]-lpropanol Az S. példában ismertetett műveletet alkalmazzuk 250 ml metanolban oldott 10 g l-[2-(l,l-dimetil-etil)-4-kinolil]-3-[ 1 -(2-fenil-etil)-4-piperidil]-1 - propanon-dihidroklorídból, 2,2 g nátrium-metilátból és 0,8 g nátrium-bórhidridből kiindulva. 8,4 g racém 1 -[2-( 1,1 -dimetil-etil)-4-kinolil]-3-[ 1 -(2-feniletil)-4-piperidil]-l-propanol dihidrokloridot nyerünk, amely 190 *C-on olvad. A kiindulási ketont a következő módon állíthatjuk elő: 14 g l-[2-(l,l-dimetil-etil)-4-kinolilj-3-(4-piperidil)-l-propanon-dihidroklorid, 9 g 2-fenil-etilbromid és 21,3 g káliumkarbonát 140 ml dimetilformamidban oldott elegyét 7 órán át 70 *C-on melegítjük. A dimetilformamidot csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk és a bepárlási maradékot 400 ml vízzel és 200 ml toluollal felveszszük. A szerves fázist elkülönítjük, 200 ml vízzel mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ha az így nyert nyers terméket etanolos sósavval kezeljük, 13,7 g 1 -[2-( 1,1 -dimetil-etiI)-4- kinolil]-3-[ 1 -(2-fenil-etil)-4-piperidil]-1 -propanondihidrokloridot'nyerünk, amely 130 *C-on olvad. 14. Példa Racém 2-(l-metil-4-piperidil)-l-( 2-fenil-4-kinolil) -etanol. 2,55 g racém l-(2-fenil-4-kinolil)--2-(4-piperidil)etanol, 1,1 g metiljodid és 0,6 g káliumkarbonát 20 ml dimetilformamidban oldott keverékét 2 órán át szobahőmérékleten kevertetjük. Ezután 20 ml vizet és 30 ml toluolt adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 1 g nyers terméket nyerünk, amelyet szilikagél oszlopra viszünk el. Az anyagot kloroform-dietilamin 9:1 arányú keverékével eluáljuk az oszlopról. 0,57 g racém 2-( 1 -metil-4-piperidil)-1 -(2-fenil-4-kinolil)etanolt izolálunk, amely 208 *C-on olvad. 15. Példa 3-[3(S)~ vinil-4 (R) -piperidil]-1-( 6-metoxi-4-kinolil)-l (S)-propanol. 6 g 3-[3(R)-vinil-4(R)-piperidil]-l-(6-metoxi-4- kinolil)-l(S)-propanol dihidroklorid, 15 ml 1 n vizes nátrium-hidroxidoldat, 1,2 ml 0,4%-os vizes formaldehid-oldat és 60 ml víz keverékét autoklávban 120 *C-on 24 órán át hevítjük. Lehűtés után a reakciókeveréket nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk és metilénkloríddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos bepárlási maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiának vetjük alá (oszloptöltct: szilikagél; eluens: toluol-metanol-dietilamin 100:7,5:3,75 arányú keveréke). A kívánt terméket tartalmazó elkülönített frakciókat bepároljuk. 2,6 g olajos terméket nyerünk, amelyet etanolos sósavoldattal dihidrokloriddá alakítunk át. Ezt a terméket etanolból háromszor átkristályositjuk, így 0,7 g 3-[3(S)-vinil- 4(R)-inperidilI- H6-metoxi-4-kinolil)-1 (S)-propanol-dihidrokloridot nyerünk, amely 204 *C-on olvad. 16. Példa Racém l-(2-ciklohexU-4-kinolü)-3-(4-piperidil)-1-propanol. Az 5. példában leírt művelet szerint járunk el, 100 ml etanolban oldott 5,1 g l-(2-ciklohexil-4- kinolil)-3-(4-piperidil)-l-propanon-monohidrokloridból, 1,3 ml 10 n vizes nátriumhidroxidból (nátrium-metilát helyett) és 0,53 g nátrium-bórhidridből kiindulva. 1,3 g racém l-(2-ciklohexil-4-kinolil)-3- (4-piperidil)-1 -propánok nyerünk monohidroklorid formájában, amely 260 *C-on olvad. A .kiindulási ketont a következőképpen állíthatjuk elő: Nitrogénatmoszférában 350 ml vízmentes tetrahidrofuránt és 27 g etil-(2-ciklohexil-kinolin)- 4-karboxilátot adunk nátrium-bórhidrid 80%-os olajos szuszpenziójának 15 g-jához. A keveréket forráspontig melegítjük, majd hozzáadjuk 24 g etil-3-( 1 -benzoil-4-pipend <l)-propionát 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képzett oldatát. A forralást 1 órán át folytatjuk, majd a reakciókeveréket lehűtjük és 50 ml etanolt adunk hozzá. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, vizet adunk a bepárlási maradékhoz, és az oldat pH-ját ecetsavval 6-ra állítjuk be. Az oldatot etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot 500 ml tömény vizes sósavoldattal felvesszük és forraljuk 23 órán át. Lehűtés után az oldatot 10 n vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgositjuk, az oldhatatlan anyagot metilénkloríddal extraháljuk. A szerves fázist vfezel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél oszlopra visszük fel, majd az oszlopról kloroform-dietilamin 95:5 arányú keverékével eluáljuk. 14 g kívánt terméket nyerünk szabad bázis Tonnájában, amelyet etanolos sósavval monohídroldoriddá alakítunk át. A monohidroklorid etanolos átkrístályosításaután 6,5 g l-(2-ciklohexil-4-kinolil)-3-(4-piperidil)-lpropanon-monohidrokloridot izolálunk, amely 190-191 *C-on olvad. Az etil-(2-ciklohexil-kinolin)-4-karboxilátot J. F. Mead és munkatársai módszerével állíthatjuk elő (J. Am Chem. Soc., 1946, 68, 2708). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
