187480. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(4-kinolil)-2-(4-piperidil)-etanol és 1-(4-kinolil)-3-(4-piperidil) propanol származékai, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 187 480 2 Az (I) és (T) általános képle tű vegyületek farmakológiai tulajdonságai Az (I) és (I") általános képletű .vegyületek antiaritmiás aktivitását két vizsgálati módszerrel de- . 5 monstráljuk: az akonitines vizsgálati módszerrel patkányon és a kloroformos vizsgálati módszerrel egéren. 10 Akonitines vizsgálati módszer A módszer alapelve a patkányokba lassan, átáramoltatással injektált akonitin által okozott szívkamrai aritmia indukciós idején nyugszik. Antiarit- 15 miás vegyületek elhalasztják az aritmia megjelenését és az elhalasztódás ideje arányos a vegyület aktivitásával. öt hím patkányból álló csoportokat használunk. Egyéni anesztéziát hajtunk végre (10%-os uretán, 20 1 g/kg, intraperitoneálisan), hogy a hímvessző vénája katéterezhető legyen. Elektrokardiogramot készítünk folyamatosan. A T=O időben a tanulmányozott vegyületet megfelelő koncentrációjú vizes oldat formájában injektáljuk az állatba, 2,5 ml 25 oldat/kg-ot 30 másodperc alatt. T = 60. másodpercben, azaz az előző injektálás végétől számított 30. 1. TÁBL. másodpercben 20 mikrogramm/perc sebességgel akonitint áramoltatunk be egészen a szupra-szívkamrai extraszisztole megjelenéséig. Az akonitin beáramolttásának idejét feljegyezzük. Az eredményeket ED^-ten fejezzük ki, amely a terméknek az az adagja mg/kg-ban, amely 50%-kai növeli az akonitin beáramoltatási idejét a kontroll állatoknál nyert akonitin beáramoltatási időhöz viszonyítva. Kloroformos vizsgálati módszer Lawson eljárását alkalmazzuk (J. Pharm. Exp. Therap. 1960, 2231, 1968), amely a kloroform apnoéig folytatott belégzése által okozott fibrilláció elleni lehetséges védelem mértékét állapítja meg. A vizsgálandó terméket intraperitoneális úton 20 perccel a kloroformos intoxikálás előtt vezetjük be és az aritmia elleni lehetséges védelem mértéke az apnoé megjelenésétől megfigyelt elektrokardiogramról olvasható le. A termék aktivitását ADJ0 egységben fejezzük ki (a terméknek az az adagja mg/kg-ban,f amely az állatok 50%-át megvédi.) A nyert eredményeket az 1. Táblázatban mutatjuk be, amely táblázat tartalmazza a toxikológiai adatokat is. Akut toxicitás intravénásán Antiaritmiás aktivitás A példák szerinti termékek LDJ0 mg/kg Akonitines vizsgálati módszer patkányokon intravénásán EDS0 mg/kg Kloroformos vizsgálati módszer egereken intraperitoneálisan AD« mg/kg 4. Példa 21 1,22 2,5 5. Példa 21,5 0,44 3 6. Példa 20,3 0,43 3 7. Példa 33 0,45 3 8. Példa(l/S/-propanol izomer) 17 0,58 2,5 8. Példa(l/R/-propanol izomer) 29 0,65 2,5 9. Példa(3/R/-vinil izomer) 19 1 5 9. Példa(3/S/-vinil izomer 33 1,4 >5 12. Példa 26 0,8-Kinidin-szulfát/referencia vegyület) 60 7,5 18 Az (I) és (I*) általános képletű vegyületek toxikológiai tulajdonságai. Az (I) és (I') általános képletű vegyületek akut toxicitását CD, (Charles River) típusú hím patkányokon határozzuk meg, intravénás módszerrel. 55 Az eredmények az 1. Táblázatban láthatók. Az LDS0 értékét, 3 nap megfigyelés után, J. J. Reed és H. Muench kumulatív módszerével számoljuk ki (Amer. J. Hyg., 27. 493, 1938). Terápiás alkalmazás A találmány szerinti gyógyszerkészítmények, amelyek egy (I) vagy egy (!') általános képletnek 65 megfelelő vegyület sztereoizomeijeinek keverékét vagy egy (I) vagy egy (I') általános képletnek megfelelő vegyület sztereoizomeijei keverékének gyógyszerészetileg elfogadható savval képzett sóját, valamint gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokat tartalmaznak, felhasználhatók a humán terápiában a ritmuszavarok kezelésére és megelőzésére. A gyógyszerkészítmény a gyógyszerészet területén használt minden formában előállit- 60 ható, mint pl. sajtolt tabletták, kapszulák, zselatinnal burkolt labdacsok, kúpok, lenyelhető vagy injekciós oldatok stb. A gyógyszer adagolása a kívánt hatástól és az alkalmazott beadagolási módszertől függ. Orálisan alkalmazva pl. az adagolás 50 és 800 mg aktív
