187480. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(4-kinolil)-2-(4-piperidil)-etanol és 1-(4-kinolil)-3-(4-piperidil) propanol származékai, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 187 480 . az anyagot kloroform-metanol-dietilamin 1:0,1:0,025 arányú keverékével eluáljuk. A bázis formájában izolált terméket dihidrokloriddá alakítjuk át abszolút etanolos sósavval. A dihidrokloridot n-propanolból átkristályosítjuk. 5 g 5 3-[3(R)-etil-4(R)-piperidil]-1 -(6-metoxi-4-kinolil)l(R)-propanol-dihidrokloridot nyerünk, amely 210-215 *C-on olvad. A termék forgatóképessége (2%-os vizes oldatban mérve): Md = +157,4* 10 9. Példa 3-[3( R)-vinil-l-metil-4( R)-piperidilJ-l-( 6-metoxi-4-kinolil)-l(S)-propanol és 15 3-[3(S)-vinil-l-metil-4( R)-piperidil]-l-(6-metoxi-4-kinolil )-l(S) -propanol. 8 g 3-[3(R)-vinil-4(R)-piperidil]-l-(6-metoxi-4- kinolil)-l(S)-propanolt (a 6. példa terméke) két 20 órán át 70 *C-on kezelünk formaldehid 37%-os vizes oldatával (24 ml) és 100 ml metanolban oldott 3,4 g nátrium-bórhidriddel. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a bepárlási maradékot vízzel felvesszük, a vizes fázist meglúgositjuk és 25 kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiának vetjük alá (töltőanyag: szilíkagél; 30 eluens: 9 térfogatrész toluol és 1 térfogatrész dietilamin keveréke). A kívánt terméket, amely bázis formájában van jelen az elkülönített frakciókban, etanolos sósavval hidrokloriddá alakítjuk át. Egyrészt 2,5 g 3-[3(R)-viniI-l-metil-4(R)-piperidil]-l- 35 (6-metoxi-4-kinolil)-l(S)-propanolt nyerünk monohidroklorid formájában, amely 214 °C-on olvad és forgatóképessége (2%-os vizes oldatban mérve) Md = - 61,9°; másrészt 2,7 g 3-[3(S)-vinil-1 -metil- 4(R)-piperidil]-1 -(6-metoxi-4-kinolil)-1 (S)-propa- 40 nőit nyerünk dihidroklorid formájában, amely 175 °C-on olvad, és forgatóképessége (2%-os vizes oldatban mérve) [aló = -172,8° 10. Példa 3-[3( R)-vinil-l-metil-4( R)-piperidilJ-l-(6-metoxi-4-kinolil)-l ( R) -propanol. 5Q A 9. példában leírt műveletet alkalmazzuk, 1,15 g 3-[3(R)-vinil-4(R)-piperidi!]-1 -(6-metoxi-4- kinolil)-l(R)-propanolból (a 7. példa terméke), 3,5 ml 37%-os vizes formaldehid oldatból és 15 ml etanolban oldott 0,5 g nátrium-bórhidridből kiin- 5 dúlva. A nagynyomású folyadékkromatográfiás szeparálás után 0,5 g 3-[3(R)-vinil-l-metil-4(R)piperidil]-1 -(6-metoxi-4-kinolil)-1 (R)-propanolt izolálunk monohidroklorid formájában, amely 160-165 °C-on olvad és forgatóképessége (2%-os 60 vizes oldatban): Md = +199,0° 11. Példa 3-[3(R )-vinil-4(R)-piperidil]-l-(6-metoxi-4- -kinolil)-l(R)-propanol és 3-[3( R)-vinil-4(R)-piperidil]-l-( 6-metoxi-4- -kinolil)-l(S)-propanol izomerek keveréke. 0,095 g nátrium-bórhidridet és 0,29 g L-prolint 5 ml száraz tetrahidrofuránban kevertetünk 20 órán át szobahőmérsékleten. Ezután 0,9 g 3-[3(R)vinil-4(R)-piperidil]-1 -(6-metoxi-4-kinolil)-1 - propanon-monohidrokloridot adunk a keverékhez, és a kevertetést 4 napon át tovább folytatjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a bepárlási maradékot vízben felvesszük, a vizes fázist meglúgositjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist magnéziumszulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, 0,8 g olajos bepárlási maradékot nyerünk, amelyet etanolos sósavval kezelve 0,4 g anyagot nyerünk, amely 3- [3(R)-vinil-4(R)-piperidil]-l-(6-metoxi-4-kinolil)l(R)-propanol és 3-[3(R)-vinil-4(R)-piperidil]-l-(6- metoxi-4-kinolil)-1 (S)-propanol dihidrokloridjainak keveréke. Ez a keverék 223-225 °C-on olvad, 90% 3R, 4R, IS izomert és 10% 3R, 4R, ÍR izomert tartalmaz, amint ezt a megfelelő keverék bázisainak nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzése mutatja. 12. Példa Racém l-[2-( 1,1-dimetil-etil)-4-kinolil]-3- (4-piperidil)-l -propanol. A műveletet az 5. példa szerint végezzük, 150 ml metanolban oldott 14 g l-[2-(l,l-dimetil-etil)-4- kinolil]-3-(4-piperidil)-1 -propanon-dihidrokloridból, 4,15 g nátrium-metilátból és 1,8 g nátriumbórhidridból kiindulva. Végül 4,1 g racém l-[2- (1,1 -dimetil-etil)-4-kinolil]-3-(4-piperidil)-1 -propánok nyerünk dihidroklorid formájában, amely 219 °C-on olvad. A kiindulási ketont a következő módon készíthetjük: Nitrogén atmoszférában nátriumhidrid 80%-os olajos szuszpenziójából 29,6 g-ot adunk 800 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 48 g etil-[2-( 1,1 -dimetil-etil)-kinolin]-4-karboxiláthoz. A keveréket forrásig melegítjük, és a második órában 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 47 g etil-3-(l-benzoil-4-piperidil)-propionátot adunk hozzá. A forralást még két óra hosszat folytatjuk. A lehűtés után 100 ml etanolt adunk a keverékhez, és a keveréket szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot vizzel felvesszük és a vizes oldatot pH 6-ra állítjuk be ecetsav adagolásával. Az oldhatatlan anyagot háromszor 300 ml etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot (36 g) 500 ml 5 n vizes sósavoldatban visszafolyó hűtő alkalmazásával melegítjük. A vizes oldatot nátriumhidroxiddal meglúgositjuk, az oldhatatlan anyagot háromszor 300 ml kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist vizzel mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 35 g nyers terméket nyerünk, amely, amikor etanolos sósavval 5
