187480. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(4-kinolil)-2-(4-piperidil)-etanol és 1-(4-kinolil)-3-(4-piperidil) propanol származékai, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 187 480 2 4. Példa Racém l-(2-fenil-4-kinolil)-3-( 4-piperidil)-l -propanol Lényegileg az 1. példában leírt műveletet alkal-j mázzuk a következő különbségekkel: a kiindulási anyag 1 -(2-fenil-4-kinolil)-3-(4-piperidil)-1 -propánon, az alkalmazott redukálószer 2,3 g nátriumbórhidrid 300 ml metanolban oldva. A nyers termék izopropanolos átkristályositása után 7 g racém 1 -(2-fenil-4-kinolil)-3-(4-piperidil)-1 -propanolt nyerünk, amely 162 *C-on olvad. A kiindulási ketont a 807 491 számú belga szabadalmi leírás szerint állíthatjuk elő. ' 5. Példa 3-[3 ( R )-vinil-4- (R) -piperidilj-l-(6-metoxi-4-kinolil)-l(R)-propanol és 3- [3(R)-vinil-4(R) -piperidil]-l-(6-metoxi-4-kinolil')-l(S)-propanol keveréke. 26,6 g nátrium-bórhidridet adunk 2200 ml metanolban oldott 194 g 3-[3(R)-vinil-4(R)-piperidil]-1 - (6-metoxi-4-kinolil)-1 -propanon-monohidrokloridhoz és 32 g nátrium-metiláthoz. Szobahőmérsékleten 2 órán át kevertetünk, majd a reakciókeveréket leszűijük és a metanolt csökkentett nyomáson lepároljuk. A lepárlási maradékot 1 1 metilénkloridda! felvesszük, 500 ml vízzel extraháljuk, a fázisokat elkülönítjük, a vizes fázist 500 ml metilénkloriddal újra extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat háromszor 200 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson lepároljuk. Az olajos bepárlási maradékot 500 ml abszolút etanolban oldjuk, az oldatot 10 n etanolos sósavoldat hozzáadásával kb. pH 3 értékre állítjuk be. A képződött kristályokat szüljük, mossuk és szárítjuk. 144 g anyagkeveréket nyerünk, amely 3-[3(R)-vinil-4(R)-piperidil]l-(6-metoxi-4-kinolil-l(R) propanolból és 3-{3(R)vinil-4(R)-piperidil]-1 -(6-metoxi-4-kinolil)lffjpropanolból áll. A keverék 223-225 ‘C-on olvad. A keverék analízise nagynyomású folyadékkromatográfiával azt mutatja, hogy a két diasztereomer 50 : 50 arányú keverékéből áll. A kiindulási ketont (kinicin-hidroklorid) A. Quevauviller és munkatársai módszerével lehet előállítani (Ann. Pharm. Franc., 24, 39/1966/). 6. Példa 3-[3(R)-vinil-4(R)-piperidilJ-l-(6-metoxi-4- -kinolil)-} (S)-propanol. Az 5. példában nyert terméket háromszor átkristályosítjuk 95%-os etanolból. 18 g 3-[3(R)-vinil- 4(R)-piperidil]-1 -(6-metoxi-4-kinolil>-1 -(S)propanolt nyerünk dihidroklorid formájában, amely 245-248 *C-on olvad. A nyert termék forgatóképessége (2%-os vizes oldatban mérve): Mg = -122,8* 7. Példa 3-[ 3 (R)-vinil-4(R) -piperidil]-l-(6-metoxi-4- -kinolil)-1(R) -propanol A 6. példa alapján végzett első átkristályosítás anyalúgját bepároljuk. A bepárlási maradékot egyszer izopropanolból, majd háromszor etanol-izopropanol 1:1 keverékéből átkristályosítjuk. 8 g 3- [3(R)-vinil-4(R)-piperidil]-1 -(6-metoxi-4-kinolil)l(R)-propanolt nyerünk dihidroklorid formájában, amely 220-222 *C-on olvad. A nyert termék forgatóképessége (2%-os vizes oldatban mérve): K1 = +197,9* 8. Példa 3-[3(R)-etil-4(R)-piperidil]-l-(6-metoxi-4-kinolil)-l(S)-propanol és 3-/3(R)-etil-4(R)-piperidilJ-l-(6-metoxi-4-kinolil-l(R) -propanol 2250 ml abszolút etanolban és 250 ml 2 n vizes sósavoldatban oldott 180 g 3-[3(R)-vinil-4(R)-piperidil]-l-(6-metoxi-4-kinolil)-l-propanon-monohidrokloridot hidrogénezésnek vetünk alá. A hidrogénezést szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomású hidrogénnel, 23 g palládium jelenlétében (10% palládium-tartalmú csontszenes palládium formájában) hajtjuk végre. Amikor a hidrogén abszorpciója befejeződik, a reakciókeveréket leszűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos bepárlási maradékot 500 ml forró etanolban felveszszük és 500 ml acetont adunk hozzá a kristályosodás megindítása érdekében. A képződött kristályokat szűrjük, mossuk és szárítjuk. 143 g nyers terméket nyerünk, amely a 3-[3(R)-etil-4(R)-piperidil]-l(6-metoxi-4-kinolil)-l(S)-propanol és a 3-[3(R)-etil- 4(R)-piperidil]-l-(6-metoxi-4-kinolil)-1 (R)-propanol dihidrokloridjainak egyenlő arányú keveréke. A fenti nyers terméket háromszor átkristályositjuk 95%-os etanolból és az így izolált dihidrokloridkristályokat nátriumhidroxiddal a megfelelő bázissá alakítjuk. Ezt a bázist szilikagél oszlopra visszük és 1 térfogatrész kloroformot, 0,1 térfogatrész metanolt és 0,025 térfogatrész dietilamint tartalmazó keverékkel eluáljuk az anyagot az oszlopról, 11,3 g terméket nyerünk bázis formájában, amelyet abszolút etanolos sósavval dihidrokloriddá alakítunk át. A dihidrokloridot abszolút etanolból átkristályosítva 7 g 3-[3(R)-etil-4(R)-piperidil]-l-(6-metoxi-4-kinolil)-l(S)-propanol dihidrokloridot izolálunk. Ez a termék 228-230 *C-on olvad, forgatóképessége 2%-os vizes oldatban: Wd = -144,2* A nyers termék fentebb említett első 95%-os etanolos átkristályosításából keletkezett anyaiúgot (kb. 1300 ml) térfogatának felére sűrítjük be. Az így nyert oldatot leszűijük, és a szűrletet ismét felére sűrítjük be. Az így nyert oldatot ismét szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, 29 g terméket nyerünk dihidroklorid formájában, amely nátriumhidroxiddal a megfelelő bázissá alakítható. Ezt a bázist szilikagéloszlopra visszük és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 . 4
