187478. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazolil-fenil-amidinek és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

187 478

2

N-Neopentil-N'-[4-(imidazol-4-il)-fenil]-formamidin (36. sorszámú vegyület)

Fumarát-só; olvadáspont: 251-252 ‘C.

Elemzési ereidmények C23H2gN4Og összegképletre: 5

számított: C 56,55%, H 5,78%, N 11,47%; talált: C 56,67%, H 5,81 %, N 11,40%.

N-(2,2-Dimetií-ciklopropil-metil)-N'-[4(imidazol-4-il)-fenil]-formamidin (37. sorszámú vegyület) Hidroklorid-só; olvadáspont: 246-248 °C. 10

Elemzési eredmények C„sH22C12N4 összegképletre:

számított: C 56,30%, H 6,50%, Cl 20,78%,

N 16,42%;

talált: C 55,90%, H 6,53%, Cl 20,88%, 15

N 16,30%.

N-Ciklohexíl-metil-N'-[4-(imidazol-4-il)-fenil]-formamidin (40. sorszámú vegyület)

Op.: 154-155 ’C.

Elemzési eredmények C^H^HtOg összegképletre:

számított: C 58,36%, H 5,88%, N 10,89%; talált: C 57,79%, H 5,91%, N 10,75%.

25

8. példa

N.N-Dimetil-N'-f 4-( imidazol-4-il) -fenilJ-formamidin (16. sorszámú vegyület)

' 30

3,18 g 4-(4-amino-fenil)-lH-imidazol 8,82 g N,N-dimetil-formamid-dietil-acetállal készített oldatát két napon át keveijük szobahőmérsékleten. Dietil-éter hozzáadása után a formamidin (16. sorszámú vegyület) kiválik, szűréssel összegyűjtjük. 35 Hozam: 3,9 g; olvadáspont: 141-142 °C.

Elemzési eredmények C12H14N4 összegképletre: számított: C 67,26%, H 6,59%, N 26,15%; talált: C 67,02%, H 6,50%, N 26,28%.

Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő 5-metil-4-(4- 40 amíno-fenil)-lH-imidazoIból kiindulva az N,N- dimetil-N'-[4-(5-metil-imidazol-4-il)-fenil]-formamidint (17. sorszámú vegyület). Olvadáspont: 228-229 °C.

Elemzési eredmények C13H16N4 összegképletre: 43 számított: C 68,39%, H 7,06%, N 24,54%; talált: C 69,08%, H 7,16%, N 24,28%.

50

9. példa

N~Metil-N'-[ 4-( imidazol-4-U)-fenilJ-formamidin(5. sorszámú vegyület)

1,59 g 4-(4-amino-fenil)-lH-imidazol és 2,22 g 55 trietil-o-formiát elegyét 30 percen át 100 °C hőmérsékleten melegítjük katalitikus mennyiségű 96%-os kénsav-oldat jelenlétében. A lehűlt reakcióelegyhez ezután hozzáadunk 9,5 g 33%-os etanolos metilamin-oldatot, 20 órán át szobahőmérsékleten ke- 60 verjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot 10%os sósav-oldatban feloldjuk, a savas oldatot etilacetáttal mossuk és 10%-os nátrium-hidroxidoldattal 10-es pH-értékre lúgosítjuk. A terméket etil-acetáttal extraháljuk, és az oldószer elpárolog- 65

tatása után 0,45 g 5. sorszámú vegyületet kapunk. Olvadáspont: 188-189 °C.

10. példa

(a) N-Metil-N'-f 4- (imidazol-4-il) -fenil]-tiokarbamid

2,3 g 4-(4-amino-fenil)-lH-imidazol és 1,15 g metil-izotiocianát 30 ml etanollal készített oldatát 0,5 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd szárazra pároljuk. Az így kapott olajszerű bázist oly módon tisztítjuk, hogy izopropanolos oldatban sósav gázt buborékoltatva át rajta a megfelelő hidro-kloriddá alakítjuk. A kívánt tiokarbamid-származékot fehér színű szilárd anyag alakjában kapjuk. Hozam: 2 g; olvadáspont: 210-211 °C.

Elemzési eredmények C,,H13C1N4S összegképletre :

számított: C 49,15%, H 4,87%, Cl 13,19%,

N 20,84%, S 11,92%;

talált: C 49,23%, H 4,98%, Cl 13,20%,

N 20,64%, S 11,72%.

(b) N-Metil-N'-f 4- (imidazol-4-il) -fenil] -formamidin-szulfinsav

1,16 g N-metil-N'-[4-(imidazol-4-il)-fenil]-tiokarbamid 5 ml metanollal készített, jéggel hűtött, kevert oldatához 30 perc alatt cseppenként hozzáadunk 1,08 g 31 %-os hidrogén-peroxidot. Az elegyet két órán át tartó keverés után szárazra

fiároljuk és a maradékot etanolból kristályosítjuk, gy 0,95 g kívánt terméket kapunk.

Elemzési eredmények C,,H,2N402S összegképletre :

számított: C 49,98%, H 4,57%, N 21,20%,

S 12,12%;

talált: C 50,17%, H 4,55%, N 21,41%,

S 12,04%.

A termék acetátjának az olvadáspontja : 194-195 °C (aceton).

(c) N-Metil-N'-f4-(imidazol-4-il)-feni!]-formamidin (5. sorszámú vegyület)

0,9 g N-metil-N'-[4-(imidazol-4-il)-fenil]-formamidin-szulfinsavat 15 ml jégecetben feloldunk és az oldatot egy órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A tömény oldatot 10%os nátrium-hidroxid-oldattal 10-es pH-értékre lúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárazra párolva 0,3 g N-metil-N'-[4-(imidazol- 4-il)-fenil-formamidint kapunk. Olvadáspont: 187-189 °C.

11. példa

N-terc-Butil-N’-f 4-( imidazol-4-il) -fenil’}-formamidin (21. sorszámú vegyület)

2,3 g 4-(p-amino-fenil)-lH-imidazol, 1,25 g tercbutil-izonitril, 0,2 g ezüst-klorid és 0,11 g imidazol elegyét 13 órán át 100 °C hőmérsékleten melegítjük. A sűrű reakcióelegyet 10%-os sósav-oldattal és etilacetáttal kezeljük. Ezután a savas oldat pH-ját 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal 6,5-re állítjuk, aktív szénnel kezeljük, leszűrjük és meglúgosítjuk. A különváló fázist etil-acetáttal extraháljuk.

10