187478. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazolil-fenil-amidinek és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 187 478 2 A szerves fázist megszárítjuk és bepároljuk, így 0,38 g címben szereplő vegyületet kapunk. A fumarát olvadáspontja 192-194 °C. 12. példa N-Ciklohexil-N'-f 4- (imidazol-4-il) -fenil]-formamidin (29. sorszámú vegyidet) 1,59 g 4-(p-amino-fenil)-lH-imidazol, 1,2 g ciklohexil-izonitril és 0,99 g réz(I)-klorid elegyét 3 órán keresztül 150 °C hőmérsékleten melegítjük. A sűrű reakcióelegyet metanollal extraháljuk. A metanolos oldatot aktív szénnel kezeljük, szárazra pároljuk, majd etil-acetáttal és 10%-os sósavoldattal extraháljuk. A savas oldatot 17%-os nátrium-karbonát-oldattal 7,5-es pH-értékre lúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárazra pároljuk és a maradékot acetonból átkristályosítjuk. így 0,25 g címben szereplő vegyületet kapunk. Olvadáspont: 220-221 °C. A termék fumarátjának olvadáspontja: 139-141 °C. A gyógyászati készítmények előállítását az alábbi példákon mutatjuk be. 13. példa Tabletták Hatóanyag 50 mg laktóz 217 mg gabonakeményítő 30 mg magnézium-sztearát 3 mg 14. példa Kapszulák Hatóanyag 50 mg gabonakeményítő 170 mg magnézium-sztearát 2 mg 15. példa Injekciók Hatóanyag 50 mg injekcióhoz való víz 5 ml Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű imidazolil-fenilamidinek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, ahol a képletben R, R, és R3 azonos vagy eltérő jelentésű és hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel, R2 jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-10 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinilcsoport, cianocsoport, hidroxilcsoport, valamint adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, (3-8 szénatomos cikloalkil)-(l-4 szénatomos alkil)-, 5-9 szénatomos biciklo-alkil-, fenil-, fenii-( 1—4 szénatomos alkil)- vagy egy vagy két heteroatomot tartalmazó 5 tagú heteroaromáscsoport, melyben a heteroatom oxigén és/vagy nitrogén, és amely heteroaromás csoport adott esetben 1-4 szénatomos alkiléncsoporton keresztül kapcsolódik az amidincsoporthoz, azzal jellemezve, hogy a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyeknél R, R, és R2 a fenti jelentésű és R3 hidrogénatom, egy (II) általános képletű vegyületet- amelynek képletében R a fenti jelentésű - egy (III) általános képletű vegyülettel vagy annak bázisos tornájával reagáltatunk, amelynek képletében Rj és R2 a fenti jelentésű, X~ egy szervetlen sav, előnyösen hidrogénklorid vagy hidrogén-(tetrafluoro borát) anionja, és A klóratom, benzoiloxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport; vagy b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyeknél R, R, és R2 a fenti jelentésű és R3 hidrogénatom, egy (V) általános képletű vegyületet- amelynek képletében R és R, a fenti jelentésű és Y 1-4 szénatomos alkil-, előnyösen metil- vagy etilcsoportot jelent - egy (VI) általános képletű aminnal reagáltatunk, amelynek képletében R2 jelentése a fenti; vagy z) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, melyeknél R, R, és R2 a fenti jelentésű és R3 hidrogénatom, egy (II) általános képletű amint, egy (VII) általános képletű vegyületet - amelynek a képletében R, és Y a fenti jelentésű - és egy (VI) általános képletű amint egyetlen lépésben reagáltatu ík egymással katalizátor jelenlétében, vagy d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyeknél R, R1( R2 és R3 a fenti jelentésű, egy (VIII) általános képletű vegyületet - amelynek a képletében R,, R2, R3 és Y a fenti jelentésű - egy (II) képletű aminnal reagáltatunk, amelynek képletében R a fenti jelentésű, vagy i) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R, Rj és R2 a fenti és R3 hidrogénatom, egy (IX) általános képletű vegyületet - amelynek a képletében R és R, a fenti jelentésű és B ciano-, acetil-, karbetoxi- vagy karbamilcsoportot jelent - egy (VI) általános képletű aminnal reagáltatunk, amelynek képletében R2 a fenti jelentésű, vagy f) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R és R2 a fenti jelentésű és R, és R3 hidrogénatom, egy (XI) általános képletű vegyületel - amelynek képletében R és R2 a fenti jelentésű - gyenge szerves savval reagáltatunk, vagy g) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R és R2 a fenti jelentésű, és R, és R3 hidrogénatom, egy C = N—R2 általános képletű vegyületből és imidazolból ezüst-kloríd jelenlétében in situ előállított, el nem különített, (XII) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R2 a fenti jelentésű - egy (II) általános képletű aminnal reagáltatunk, amelynek képletében R a fenti jelentésű és kívánt esetben a keletkezett szabad bázist sójává alakítjuk. (Elsőbbség: 1980. nov. 28.) 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű vegyületet bázisként reagáltatjuk. (Elsőbbség: 1980. nov. 28.) 3. Az 1. igénypont szerinti a) vagy 2. igénypont II 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
