187478. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazolil-fenil-amidinek és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 187 478 um-hidroxid-oldattal és 17%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal semlegesítjük. A szilárd csapadé-. kot (amely az o- és p-származék keveréke) leszűijük és 30%-os salétromsav-oldattal nitrát-sóvá alakítjuk. Az o- és p-nitro-izomerek sóinak így kapott 5 keverékét vízből átkristályositjuk, hogy a tiszta pizomert kapjuk. A p-nitro-származék vizes? oldatának a semlegesítésével 30 g 5-metil-4-(4-nitrofenil)-lH-imidazolt kapunk bázis alakjában, amely elég tiszta ahhoz, hogy a következő lépéshez fel- 10 használjuk. Olvadáspont: 190-191 *C. Elemzési eredmények C10H9N3O2 összegképlet re: számított: C.59,10%, H 4,46%, N 20,68%, talált: C 58,94%, H 4,42%, N 20,81% 15 b) 5-Metil-4-(4-amino-fenil)-l H-imidazol 60 g, metanolban feloldott 5-metil-4-(4-nitrofenil)-lH-imidazolt 0,7 g, 5%-os, aktív szénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében légköri nyomá- 2Q son, szobahőmérsékleten hidrogénezünk. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűijük és az oldatot szárazra pároljuk. így 43 g 5-metil-4-(4-amino-fenil)-lH-imidazolt kapunk; olvadáspont: 215-216 °C. Elemzési eredmények C10HUN3 összegképletre: 5 számított: C 69,34%, H 6,40%, N 24,26%; talált: C 69,12%, H 6,29%, N 24,15%. 3. példa JU (a) N-[3-(Imidazol-4-il) -fenil-etil-acetimidát 15,9 g 4-(3-amino-fenil)-lH-imidazol (Schunack, W. és munkatársai: Arch. Pharm., 306., 934. /1973./) és 18,17 g trietil-o-acetát elegyét addig me- 5 legítjük, amíg a számított mennyiségű etanol le nem desztillálódon. Á keletkező szilárd anyagot petroléter és dietil-éter 1:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk, így 21,6 g N-[3-(imidazol-4-il)fenil]-etil-acetimidátot kapunk. Olvadáspont: 40 126-127 °C. Elemzési eredmények C13H15N30 összegképletre: számított: C 68,10%, H 6,59%, N 18,33%; talált: C 68,14%, H 6,64%, N 18,01%. 45 Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi közbenső termékeket. N-[3-(5-Metil-imidazol-4-il)-fenil]-etil-acetimidát Ezt a vegyületet 5-metil-4-(3-amino-fenil)-lH- 50 imidazolból és trietil-o-acetátból állítjuk elő. Olvadáspont: 130-131 °C (dietil-éter). Elemzési eredmények C14H17N30 összegképletre: számított: C 69,11%, H 7,04%, N 17,27%; 55 talált: C 69,32%, H 7,08%, N 17,15%. N-[4-(5-Metil-imidazol-4-il)-fenil]-etil-acetimidát Ezt a vegyületet 5-metil-4-(4-amino-fenil)-lH- imidazolból és trietil-o-acetátból állítjuk elő. Olva- 50 dáspont: 171-172 °C (dietil-éter). Elemzési eredmények C14H17N30 összegképletre: számított: C 69,11%, H 7,04%, N 17,27%; talált: C 69,43%, H 7,09%, N 17,34%. 135 N-[4-(Imidazol-4-il)-fenil]-etil-acetimidát Ezt a vegyületet 4-(4-amino-fenil)-lH-imidazolból [Balaban, E. és munkatársai: J. Chem. Soc., 2701. (1925)] és trietil-o-acetátból állítjuk elő. Olvadáspont: 144-147 °C (dietil-éter). Elemzési eredmények C,3H15N30 összegképletre: számított: C 60,10%, H 6,59%, N 18,33%; talált: C 68,21%, H 6,60%, N 18,14%. b ) N-Metil-N'-f 4-( imidazol-4-il) -fenil]-acetamidin (1. sorszámú vegyidet) 8,02 g N-[4-(imidazol-4-il)-fenil]-etil-acetimidát 20 ml etanollal készített oldatához hat nap alatt három részletben hozzáadjuk összesen 24 g metilamin etanollal készitett 33%-os oldatát. Ezután az oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot 10%-os sósav-oldatban feloldjuk. A savas oldatot etilacetáttal mossuk és 10%-os nátrium-hidroxidoldattal 10-es pH-értékre lúgosítjuk. A kivált szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és megszárítjuk, így 5,5 g címben szereplő vegyületet kapunk. Olvadáspont: 226-227 °C. Elemzési eredmények C,2H14N4 összegképletre: számított: C 67,26%, H 6,59%, N 26,15%; talált: C 67,53%, H 6,53%, N 25,98%. A vegyület maleátjának az olvadáspontja: 170-171 °C. Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő a fentiekben leírt, megfelelő etil-acetimidátokból az alábbi acetamidineket. N-Metil-N'-[3-(5-metil-imidazol-4-il)-fenil]-acetamidin (2. sorszámú vegyület) Olvadáspont: 201-202 °C. Elemzési eredmények C13H16N4 összegképletre: számított: C 68,39%, H 7,06%, N 24,54%; talált: C 67,77%, H 7,05%, N 24,18%. A vegyület hidrokloridjának az olvadáspontja: 260-261 °C. N-Metil-N'-[3-(imidazol-4-il)-fenil]-acetamidin (3. sorszámú vegyület) Olvadáspont: 117-120°C. Elemzési eredmények C12HI4N4 összegképletre: számított: C 67,26%, H 6,59%, N 26,15%; talált: C 66,86%, H6,81%, N 25,82%. A vegyület hidrokloridjának az olvadáspontja: 288-290 °C. N-Metil-N'-[4-(5-metil-imidazoI-4-il)-fenil]-acetamidin (4. sorszámú vegyület) Olvadáspont: 223-226 °C. Elemzési eredmények Ci3H,6N4 összegképletre: számított: C 68,39%, H 7,06%, N 24,54%; talált: C 68,45%, H 7,08%, N 24,36%. As vegyület hidrokloridjának az olvadáspontja: 283-285 °C. 4. példa N-Metil-N'-f 4- (imidazol-4-il)-fenil] -formamidin (5. sorszámú vegyület) 2,36 g N-metil-formamid 10 ml vízmentes dietiléterrel készített oldatához 0 °C hőmérsékleten lassan hozzáadjuk 5,62 g benzoil-klorid 30 ml vízmentes dietil-éterrel készített oldatát. Egy órán át tartó keverés után a képződött fehér színű szilárd anya6
