187478. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazolil-fenil-amidinek és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 187 478 2 antrumhoz tartozó tájékba polietilén-csöveket (PE 50) illesztettünk és összekötöttük őket. Miután a gyomorból kimostuk az ételmaradékokat, nátrium-klorid-oldatot kezdtünk folyamatosan átáramoltatni rajta (0,5 ml/perc, 37 °C) Jobling-féle perisztaltikus szivattyú segítségével. 30 perces átára: moltatás után az átáramló folyadékból 30 percenként mintákat vettünk és titrálással meghatároztuk a savtartalmat, amelyet n nátrium-hidroxid-oldat ^ekvivalenseként fejeztük ki. Amikor a savtermelés állandó lett, megkezdtük a hisztamin intravénás átáramoltatását (1 mg/kg/óra) és ezt a kísérleti periódus végéig folytattuk. Miután a savkiválasztás tartósan magasabb szintet ért el, a vizsgálandó vegyület emelkedő adagjait injektáltuk intravénásán, hogy megállapíthassuk az adagokra adott válaszokat. Ezután a szokásos módon kiszámítottuk az EDS0-értékeket. A fenti módon megvizsgált vegyületek hatásosan gátolták a kiválasztást, ha intravénásán 100 Mg/kg vagy annál kisebb adagban adtuk be őket, az eredményeket az alábbi II. táblázatban adjuk meg. II. táblázat Kiválasztás gátlása „in vivo” kísérletben hisztaminnal indukált gyomorsav kiválasztás esetén (átáramoltatott gyomrú patkányon) A vegyület sorszáma EDS0 (mg/kg 1 i. v.)* 11. 0,02 13. 0,0129 14. 0,024 18. 0,0111 19. 0,0223 20. 0,0259 23. 0,0559 26. 0,0235 32. 0,0366 34. 0,042 36. 0,030 37. 0,034 cimetidin 0,560 * Az aktivitás értékeket a vegyületek bázisára számítottuk. A különösen előnyös (I) általános képletü vegyületek akut toxicitását közelítőleg meghatároztuk oly módon, hogy 5 darab egérből álló, a kísérlet megkezdése előtt 18 órán át éheztetett egér-csoportoknak egyszeri adagban orálisan adtuk be a hatóanyagokat. A pusztulást 14 nappal a beadás után értékeltük ki. Az eredményeket az alábbi III. táblázatban adjuk meg, ahol az értékek a vegyületek bázisaira vonatkoznak. III. táblázat A vegyület sorszáma Elpusztult/kezelt egerek száma 11. 3/5 500 mg/kg esetén 13. 2/5 500 mg/kg esetén 14. 1/5 500 mg/kg esetén 18. 2/5 375 mg/kg esetén 19. 2/5 500 mg/kg esetén 20. 2/5 250 mg/kg esetén 23. 1/5 250 mg/kg esetén A vegyület sorszáma Elpusztult/kezelt egerek száma 26. 4/5 500 mg/kg esetén 32. 0/5 500 mg/kg esetén 34. 2/5 500 mg/kg esetén 36. 2/5 250 mg/kg esetén 37. 5/5 250 mg/kg esetén A találmány tárgya továbbá egy eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek hatóanyagként legalább egy (I) általános képletü vegyületet vagy annak fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóját és valamilyen gyógyászati hordozóanyagot vagy kötőanyagot tartalmaznak. Gyógyászati alkalmazás céljából az (I) általános képletü vegyületeket vagy azok fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóit szilárd vagy folyékony készítményekké alakíthatjuk. A készítmények például orális vagy parenterális beadásra alkalmas készítmények lehetnek. Előnyös készítmények például a kapszulák, tabletták, bevont tabletták, injekciók. A gyógyászati készítmények a hatóanyagon kív il az ilyen készítményekben szokásos kötő- vagy hordozóanyagokat tartalmazhatják, így például talkumot, gumiarábikumot, laktózt, zselatint, magnézium-sztearátot, gabonakeményítőt, vizes vagy nem vizes vivőanyagot. A készítményeket előnyösen adagolási egységek alakjában készítjük el, az egyes egységeket úgy alakítjuk ki, hogy a hatóanyag meghatározott adagját szolgáltassák. Az adagolási egységek előnyösen 10-500 mg, különösen 20-150 mg hatóanyagot tartalmazhatnak. Az új vegyületek előállítását az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük, anélkül azonban, hogy az oltalmi kört azokra korlátoznánk. 1. példa 5~ Metil-4- ( 3-amino-fenil)-1 H-imidazol 84 g, metanolban feloldott 5-metil-4-(3-nitroft nil)-lH-imidazolt (Morgenstern, R. és munkatársai: Pharmazie, 30., 103. /1975./) 0,8 g 5%-os, aktív szénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében légköri nyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezünk. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük és az oldatot szárazra pároljuk. így 62,5 g terméket kapunk; olvadáspont: 198-199 °C. Elemzési eredmények C10HUN3 összegképletre: számított: C 69,34%, H 6,40%, N 24,26%; talált: C 69,12%, H 6,43%, N 24,40%. 2. példa (a) 5~Metil-4- (4-nitro-fenil)-lH-imidazol 100 ml 96%-os kénsav-oldathoz részletekben hozzáadunk 50 g 5-metil-4-fenil-lH-imidazolt nitrát-só alakjában (Morgenstern, R. és munkatársai: Pharmazie, 30., 103. /1975./). A keletkező sűrű oldatot 2 órán át 100 °C hőmérsékleten melegítjük, majd 1000 ml vízzel felhígítjuk és 20 órán keresztül 70 °C hőmérsékleten újra meleg tjük. Lehűlés után az oldatot 30%-os vizes nátri5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
