187476. lajstromszámú szabadalom • Eljárás xantátszármazékok előállítására
1 187 476 2 8. példa S~Nátrium~0-{2-endo~biciklo[2.2.1]heptil}~xantát előállítása Az 5. példában leírtakkal azonos módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet endo-norbomeolból, nátriumból és szén-diszulfidból. A vegyület olvadáspontja 246-248 °C (bomlás). 9. példa S-Kálium~0~{4-izobornil~ciklohexil}~xantát előállítása 39 g (1 mól) káliumot 100-150 °C hőmérsékleten kis részletekben nitrogénatmoszférában hozzáadunk 945 g (4 mól) lényegében tiszta 4-izobomilciklohexanolhoz. A káliummal végbemenő reakció befejeződése után az oldatot lehűtjük 40 °C hőmérsékletre és 1 1 vízmentes tetrahidrofuránnal hígítjuk. Ezt követően 66,6 ml (1,1 mól) szén-diszulfidot adunk a reakcióelegyhez, majd 4 órán át 40 °C hőmérsékleten tartjuk. A kapott reakcióelegyhez 2 1 petrolétert adunk, a xantátot szűrjük és 21 etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 68 g (20%) Olvadáspont: 262 °C (bomlás). Elemanalízis: számított: C 58,24% H 7,76% S 18,29% kapott: C 58,26% H 7,70% S 18,14%. A találmány szerinti vegyületek értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek és hatásosan alkalmazhatók az ember- és állatgyógyászatban. A vegyületek vírusölő tulajdonságait in vitro határozzuk meg egy megadott gátlási területen a vírusok gátlásával (folt gátlási vizsgálat), valamint a folt csökkentési vizsgálattal. A következő virustörzseket alkalmazzuk: influenza A2 vakcina vírus herpesz vírus SV 40 daganat vírus A folt gátlási vizsgálatban influenza és vakcina vírusok (csirke rostok), parainfluenza (majom vesehámsejtek) és herpesz (emberi magzatburok) vírusok szövettenyészetét úgy fertőzzük meg, hogy szorosan egymás melletti, de különálló foltok keletkezzenek. A vizsgálati anyagokat 1 %-os oldatban vizsgáljuk és a gátolt terület átmérőjét határozzuk meg. Az eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg. 1. táblázat A találmány szerinti vegyületek vírusölő hatása a folt gátlási vizsgálatban (I) általános Vírusölő hatás képletű hatóanyag influenza vakcina herpesz R' R2 ciklodeci! Na + + + + + + + + + triciklodecil K + + + + + + + + + n-dodecil Na + + + + + + 4- + + ciklohexil Na + + 4-4-4-+ + + benzil Na 4* + 4-1-norbornil Na 4" 4~ + + + 4-4-4-1-adamantil 1 -amino-adamantán-K + + 4-hidroklorid standard + + + 0 0 Megjegyzés: Az (I) általános képletü hatóanyag koncentrációja 200 xl0~9 kg/0,02 ml 0 = nincs gátolt terület + = gyenge (gátolt terület 10-20 mm) + + = jó (gátolt terület 20-30 mm) + + + = nagyon jó (gátolt terület 30 mm-nél nagyobb). A találmány szerinti vegyületek különböző vírustörzsekre kifejtett hatását in vitro a folt csökkentési vizsgálattal is meghatározzuk. A vizsgálati anyagok adagolása után a megfelelő vírusokkal való fertőzés, majd inkubálás következik, ezt követően meghatározzuk a vírusok által létrehozott foltok számát. Minél kisebb a kontrolihoz viszonyítva a foltok száma, annál hatásosabb a vizsgálandó vegyület. Az eredményeket a 2. táblázatban foglaljuk öszsze. 2. táblázat A találmány szerinti vegyületek vírusölő hatása a folt csökkentési vizsgálatban Hatóanyag Koncentráció Folt csökkentés (%) S-nátrium-O-ciklodoceil-xantát <20 x 10 9kg/mi 100 S-nátrium-O-dodecil-xantát 20 x lO-’kg/ml 100 S-nátrium-O-ciklohexil-xantát 20 x 10 ’kg/ml 100 S-kálium-O-triciklodecil-xantát < 20 x 10 "'kg/ml 100 S-nátrium-0-( 1 -norbornilxantát) <20x lo-’kg/ml 100 S-kálium-O-t 1 -adamantil-xantát) <20x 10 “kg/ml 100 amino-adamantán-hidroklorid standard 20x )0“’kg/ml 10 Az 1. és 2. táblázat adatainak figyelembevételével látható a találmány szerinti vegyületek erősebb vírusölő hatása. A kezelés módja, azaz a vírusok szabályozása A fertőzött betegnek vagy a vírusgazdának a találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek - az (I) általános képletben R1 és R2 jelentése a már megadott - vírusölő hatásos mennyiségét adagoljuk orálisan, topikusan vagy pareanterálisan. Az adagolt mennyiség orálisan előnyösen 1-100 mg adagolási egységenként, parenterálisan 0,05-5 mg adagolási egységenként. A xantátszármazékokból adagolt mennyiség általában megegyezik az amino-adamantán-hidroklorid vírusölő szer adagolási mennyiségével, bár sok esetben a vegyületek erősebb hatása miatt ennél jóval kevesebb is lehet. A találmány szerinti vegyületek daganatellenes hatását a következő vizsgálatokkal igazoltuk. Kolónia kialakulási vizsgálat A normális sejtek simák és ha két szomszédos sejt között létrejön a kapcsolat, növekedésük megszűnik, ennélfogva a sejtek között jól szabályozott egyetlen réteg helyezkedik el. Ezzel ellentétben a daganatos sejtek növekedésének szabályozása za5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
