187476. lajstromszámú szabadalom • Eljárás xantátszármazékok előállítására
1 2 187476 A találmány tárgya eljárás új xantátszármazékok, valamint xantátszármazék hatóanyagot tar-, talmazó vírusölő és daganatellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerin- p ti vegyületek vírusos és daganatos megbetegedések 5 kezelésére alkalmazhatók. Ismertek alkil-xantát-származékok. Ezeket flotációs segédanyagokként, peszticidekként, herbicidekként és vulkanizációs gyorsítókként alkalmazták (Ullmann: Enzyklopädie der technischen Chemie, 3. kiadás, XVIII. kötet, 718-728. oldal). A találmány célja értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező xantátszármazékok előállítására. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy bizonyos 15 új és ismert xantátszármazékok értékes mikroba- és vírusölő hatásúak, valamint befolyásolják a sejtek növekedését. A találmány szerinti új xantátszármazékokat az (I) általános képlettel jellemezzük. Az (I) általános 20 képletben R1 jelentése norbomil-, triciklodecil-, izobomilciklohexil- vagy ciklodecil-csoport, és R2 jelentése alkálifématom. A találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk 25 elő, hogy a) valamilyen R1—O—Me általános képletü alkoholátot - a képletben R1 jelentése a már megadott és Me jelentése alkálifématom -szén-diszulfiddal reagálnunk a visszafolyatási 30 hőmérsékleten vagy legfeljebb 220 °C hőmérsékleten adott esetben oldószer jelenlétében és adott esetben nitrogén- vagy más inertgáz-atmoszférában, vagy b) valamilyen R*OH általános képletü vegyüle- 35 tét - a képletben R1 jelentése a már megadott - alkálifém jelenlétében szén-diszulfiddal reagáltatunk, amikor is az alkoholét in situ képződik. Ismeretesek továbbá olyan xantátszármazékok, melyekben R1 jelentése benzil-, 5-7 szénatomos 40 cikloalkil- vagy 10-12 szénatomos alkilcsoport (Arch. Pharm, Weinheim, 1972. 305 (3) 193-199; Zh. Org. Khim. 1974. 10 (7) 1438-42; 737 397 sz. szovjet szabadalmi leírás, 1980. 05. 30.). Ezek gyógyászati hatása azonban ez ideig nem volt ismert. 45 E vegyületekből történő gyógyszerelőállítás is a találmány tárgyához tartozik. A találmány szerinti új és ismert vegyületek vírusölő hatása például a következő vírusokra terjed ki: herpesz-, influenza- és daganatvírusok. A talál- 50 mány szerinti vegyületek ezenkívül befolyásolják a daganatos sejtek növekedését. Különböző vírustörzseken végzett in vitro foltcsökkentő vizsgálatok alapján a találmány szerinti vegyületek 1-100 pg/ml koncentrációban gátolják 55 a növekedést. A találmány szerinti vegyületek mindenekelőtt a bőr és a nyálkahártya influenza- és herpeszfertőzéseinek megelőzésére alkalmazhatók. Betegség esetén a felnőtteknek adagolt hatóanyag mennyisége mintegy 5-100 mg naponta. 60 Ha a találmány szerinti vegyületeket parenterálisan, szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan vagy intraperitoneálisan adagoljuk, a hordozó steril folyadék, például víz vagy növényi vagy állati eredetű vagy szintetikus úton előállított olaj. Injek- gg ciós oldatokként általában glükóz-oldatokat alkalmazunk. Az injekciós oldatokban a folyékony hordozóanyag általában 0,5-25 súly% hatóanyagot tartalmaz. A találmány szerinti vegyületeket hatásosan adagolhatjuk orálisan is. Alkalmazhatók a tüdőgyulladás kezelésére is az orrba vagy a szájba bevitt gőz vagy spray alkalmazásával. Orális adagolás céljára legmegfelelőbbek a tabletták, kapszulák, porok, oldatok, szuszpenziók vagy elixírek. A készítmény összsúlyára számítva a hatóanyag mennyisége legalább 2 súly%. Találmányunkat a következőkben a példákkal mutatjuk be közelebbről. 1. példa S-Nátrium-O-ciklododecil-xantát előállítása 100 g (0,54 mól) ciklododekanolt felmelegítünk 100 ’C hőmérsékletre, hozzáadunk 2,5 g (0,11 mól) nátriumot és a reakcióelegy hőmérsékletét 1 órán keresztül 220 °C-on tartjuk. A kapott terméket porcelánedénybe öntjük és lehűlés után pontjuk. A kapott port 400 ml éterben szuszpendáljuk, majd hozzácsepegtetünk 9 g (0,12 mól) szén-diszulfidot. A kapott reakcióelegyhez hozzáadunk 200 ml vizet, a vizes fázist elválasztjuk és hozzáadunk 20 g nátrium-kloridot. A kapott csapadékot szűrjük és kétszer átkristályosítjuk alkoholból (120 ml). Kitermelés: 17 g (55%). Olvadáspont: 218-219 °C, bomlás. Elemanalízis: számított: C 55,32% H 8,16% S 22,69% kapott: C 54,42% H 8,08% S 21,90% A leírttal azonos módon állítjuk elő nátrium helyett kálium alkalmazásával a megfelelő káliumsót. 2. példa S-Nátrium-O-benzil-xantát előállítása 108 g (1 mól) benzilalkoholhoz nitrogénlégkörben hozzáadunk 4,6 g (0,2 mól) nátriumot. A reakcióelegyet 2 órán keresztül 160 °C hőmérsékleten melegítjük, majd porcelánedénybe öntjük és hagyjuk lehűlni. A kapott félszilárd terméket 400 ml éterben szuszpendáljuk, hozzácsepegtetünk 15,2 g (0,2 mól) szén-diszulfidot és a kapott reakcióelegyet 1 órán keresztül visszafolyatjuk. Az így kapott reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, a kapott csapadékot szűrjük és éterrel mossuk. Kitermelés: 16 g (39%). Olvadáspont: 180 °C, bomlás. Elemanalízis: számitott: C 42,86% H 4,02% S 28,57% kapott: C 43,05% H4,31% S 26,78% A leírttal azonos módon állítjuk elő a nátrium helyett kálium alkalmazásával a megfelelő káliumsót. 3. példa S-Nátrium-O-ciklohexil-xantát előállítása 100 ml (1 mól) ciklohexanolhoz nitrogénlégkörben hozzáadunk 3,6 g (0,16 mól) nátriumot és a 2
