187472. lajstromszámú szabadalom • Eljárás purin-származékok előállítására
1 187.472 2 meghaladó nyomáson hajtjuk végre. Nem mindig szükséges, hogy a redukálást és a gyűrüzárási reakciót külön lépésekben végezzük el, az (V) általános képletű vegyület előállítható egyetlen lépésben is, például a gyűrűzárási reakció redukáló környezetben történő lefolytatásával. A gyűrüzárási reakcióban felhasznált karbonsav-származékok olyan karbonsav-származékok, amelyeket hagyományosan alkalmaznak az acilezési reakciókban, ilyenek például a savanhidridek (például ecetsavanhidrid és hangyasavanhidrid) és a sav-halogenidek (például acetil-klorid és benzoilklorid). Ezek közül előnyösen ecetsavanhidridet használunk. A karbonsav-származékok a (VIII) általános képletű vegyület 4-es és 5-ös helyzetű aminocsoportjainak gyűrüzárási reakcióját segítik elő, valamint megakadályozzák a másik irányba történő gyűrűzáródást. Hangyasav-származékként előnyösen etil-ortoformiátot, formamidot vagy etil-formiátot, legelőnyösebben etil-ortoformiátot használunk. A gyűrűzárást úgy hajtjuk végre, hogy a (VIII) általános képletű vegyülethez mintegy 2-20 súlyrész hangyasavat vagy hangyasav-származékot és szintén mintegy 2-20 súlyrész karbonsav-származékot adunk, majd a reakcióelegyet 1-5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A kapott reakcióelegyet lúgos közegben (például vizes nátrium-hidroxid hozzáadásával) melegíthetjük és savval (például ecetsavval) semlegesíthetjük, ily módon kicsapatjuk az (V) általános képletű vegyületet. A B folyamatot úgy hajtjuk végre, hogy az (V) általános képletű vegyületet bázis jelenlétében valamely (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. Ezt a benzilezést fázistranszfer-katalizátor jelenlétében egy kétfázisú folyadék-folyadék vagy szilárd-folyadék rendszerben hajthatjuk végre. A reakciórendszerben jelen lehet egy bázis vagy - alternatív megoldásként - az (V) általános képletű vegyületet valamely alkálifémmel alkotott sója formájában (vagyis egyfajta bázisként) használjuk. Ennek megfelelően a következő kétfázisú rendszereket használjuk: (1) az (V) általános képletű vegyületet feloldva tartalmazó vizes bázikus fázis és a (VI) általános képletű vegyületet feloldva tartalmazó szerves oldószeres fázis által alkotott kétfázisú rendszer; (2) az (V) általános képletű vegyületet és egy bázist tartalmazó szilárd (porszerű) fázis és a (VI) általános képletű vegyületet feloldva tartalmazó szerves oldószeres fázis által alkotott kétfázisú rendszer; és (3) az (V) általános képletű vegyület alkálifémsójának szilárd (porszerü) fázisa és a (VI) általános képletű vegyületet feloldva tartalmazó szerves oldószeres fázis által alkotott kétfázisú rendszer. Az (1) és (2) rendszerekben alkalmazott bázisok például a következők lehetnek: nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, litium-hidroxid, nátrium-karbonát, lítium-karbonát vagy nátrium-ctoxid. A (3) rendszerben előforduló alkálifémsók az (V) általános képletű vegyületből és a fent említett bázisokból leszármaztatható sók lehetnek, így például nátriumsó vagy káliumsó. A kétfázisú reakciókban szerves oldószerként például hexánt, petroléterl, benzolt, toluolt, metilén-kloridot, 1,2-diklór-etánl, acetont vagy acetonitrilt használhatunk. Ezek közül különösen előnyös a hexán, az acélon és az acetonitril. A kétfázisú reakciókban fázislranszfer-katalizátorként például kvaterner ammóniumsókat, foszfóniumsókat, koronaétereket és hasonlókat használhatunk. A kvaterner ammóniumsók szénhidrogén oldalláncai előnyösen 1-20 szénatomos, azonos vagy különböző alkilcsoportok. Az anion rész előnyösen halogénatom. A leggyakrabban használt kvaterner ammóniumsók közül a következőket említjük meg: trioktil-metil-ammónium-klorid, hexadecil-trimeti- 1-ammónium-klorid, dodecil-trimetil-ammóniumklorid és tetrabutil-ammónium-bromid. A foszfóniumsók közül példaként a benzil-trifenil-foszfónium-kloridot említjük meg. A koronaéterek közül példaként a 18-korona-6 étert említjük meg. A felsorolt fázistranszfer-katalizátorok közül a kvaterner ammóniumsókat emeljük ki. A fent említett benzilezési reakciók mindegyikében a (VI) általános képletű vegyületet elegendő az (V) általános képletű vegyületre számítva ekvimoláris mennyiségben vagy enyhe fölöslegben (1 mól feleslegig) alkalmazni. Az (V) általános képletű vegyületre számítva a felhasznált oldószer mennyisége 5-20-szoros (súlyarány), a bázis mennyisége 1-2 mól (a vegyület 1 móljára számítva), mig a katalizátor mennyisége mintegy 0,1-20 mólszázalék, előnyösen 5 mólszázalék. A reakciót mintegy 0 °C és 120 °C között hajtjuk végre, de különösen előnyös a szobahőmérséklet és 70 °C közötti hőmérséklettartomány. Az (1) reakcióban kívánatos a lehető legkisebb mennyiségű vizet használni, és ez a mennyiség előnyösen az (V) általános képletű vegyület feloldásához minimálisan szükséges vízmennyiséggel egyenlő. Ä benzilezési folyamatban a kívánt (VII) általános képletű vegyület mellett annak kis mennyiségű izomerje is (3-helyettesitett izomer) képződik. Minthogy a (VII) általános képletű vegyülettel öszszehasonlítva a 3-izomer könnyebben oldódik híg savakban, valamint erős savak jelenlétében instabilis, eltávolítása e tulajdonságok felhasználásával végezhető el. A 3-izomer például úgy távolítható el, hogy a reakcióterméket híg salétromsavval forraljuk. A kis mennyiségben még visszamaradt 3-izomert úgy távolithatjuk el, hogy a híg savban oldhatatlan anyagot toluolban, tömény kénsav hozzáadásával és melegítés közben szuszpendáljuk. Ez az eljárás a tiszta (VII) általános képletű terméket eredményezi. Ezen túlmenően (V) általános képletű 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
