187472. lajstromszámú szabadalom • Eljárás purin-származékok előállítására
1 187.472 2 A találmány tárgya új eljárás (V!l) általános képletü purin-s/ánna/ékok előállítására és új savaddiciós sóik előállítására. A (VII) általános képletben R' és R2 helyettesítő jelentése halogénatom és R3 jelentése 13 szénatomos alkiksoport. A 2 836 373. számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban ismertetik a találmány szerintivel azonos purinszármazékok előállítását amino-purin-származékból, az eljárást azonban nem kétfázisú rendszerben végzik. Ez az eljárás a találmányunkban alkalmazott kétfázisú rendszerhez képest kereskedelmi célú előállítás esetében a következők miatt hátrányos: ~ Az ismert eljárásban aprotikus oldószer, például N,N-dimetil-formamid és N,N-dimetil-acetamid használata szükséges, ezek az oldószerek drágák és visszanyerésük gondot okoz.- A termék izolálása meglehetősen nehéz.- Az oldószer eltávolítása magas forráspontja miatt meglehetősen nehéz.- A szűréssel elkülönített termékből az oldószer tökéletes eltávolítása csak ismételt mosással valósítható meg, ami nyilvánvalóan hozamcsökkenést jelent. Oldószerként alkoholt, például nitro-metánt vagy acetonitrilt használva, mint az az idézett közleményben szerepel, a kétfázisú rendszer alkalmazása nélkül a melléktermék, például a 3-izomer hozama magasabb, a kívánt termék, azaz a 9-izomer hozama alacsonyabb lesz, mint a dipoláros aprotikus oldószer alkalmazása esetén. 9-dihalogén-benzil-6-alkil-amino-purin előállítását ismertetik az 1 534 163. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban. Az eljárás jelentősen eltér a találmány szerintitől és kevésbé előnyös annál. Az előállítási eljárás több lépésből áll, mint a találmány szerinti eljárásban, nem alkalmaznak kétfázisú rendszert, az alkalmazott reagensek között a találmány szerinti eljárásban használtaknál költségesebbek is használandók és a végtermék hozama alacsony. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagául használt (I) általános képletü új fenil-azo-pirimidin-származékokal - ahol R1 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metilcsoport - például úgy állítjuk elő, hogy (II) képletü fenil-azo-malononitrilt valamely (III) általános képletü formamid származékkal - ahol R1 jelentése az előzőekben megadott - és (IV) képletü ammóniával reagáltatunk. A fenti reakció néha könnyebben végbemegy, ha az ammónia egy részét vagy teljes mennyiségét savaddíciós só, például hídroklorid formájában használjuk. Ammónia helyett használhatunk formamidot és valamely bázist (például kálium-hidroxidot vagy nátriuin-hidroxidot). A reakciót általában zárt reakciórendszerben hajtjuk végre 120-160 °C-on (előnyösen 150 ®C- on). 1-10, előnyösen 5 óra leforgása alatt. Az alábbi felsorolások példákat adnak a reagensekre. Az egyes összetartozó reagensek alatt megadott arányértékek a reagensek alkalmazandó mólarányát jelentik. 4-Amino-6-(helyettesitett aminoj-pirimidinek előállítása: 1 (II) + HCOCHR3 + NH3 1:1- 50:1-100 2 (II) + HCONH2 + HCONHR3 + bázis 1:10- 50:10- 50:1-10 Az így előállított (I) általános képletü vegyületek hagyományos eljárásokkal - például oszlopkromatográfiás eljárással, szűréssel vagy átkristályositással - különíthetők el a reakcióelegyből, illetve tisztíthatok. Az (I) általános képletü vegyületek elkülöníthetők sók - például savaddiciós sók - formájában (például hidrokloríd és szulfát). Az (I) általános képletü új vegyületek a találmány szerinti új eljárásokkal - könnyen átalakíthatok tetüirtó hatású adenin- vagy különböző purinszármazékokká (ezek a vegyületek a 3 846 426. és a 4 189 485. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokból ismertek), az ilyen vegyületek előállításában mint intermedierek nagy kereskedelmi fontosságúak. Az alábbiakban részletesen ismertetjük az 1. reakcióvázlat folyamatait. A képletekben R3 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport; X jelentése halogénatom (például klór- vagy brómatom); R1 és R2 jelentése halogénatom. A találmány szerinti eljárás 1. reakcióvázlatban ismertetett A folyamatát úgy hajthatjuk végre, hogy az (I) általános képletü vegyületet redukáljuk, majd valamely karbonsav-származék jelenlétében hangyasavval vagy annak valamely származékával reagáltatjuk, így megkapjuk az (V) általános képletü vegyületet. Az (1) általános képletü pirimidin-származék redukciójával tulajdonképpen egy (VIII) általános képletü vegyületet - amelynek képletében R3 jelentése a fenti - kapunk, amelyet azután valamely karbonsav-származék jelenlétében hangyasavval vagy annak valamely származékával reagáltatva gyürüzárásnak vetünk alá, így megkapjuk az (V) általános képletü vegyületet. Az (I) általános képletü vegyület redukálását katalitikus hidrogénezéssel vagy redukálószerekkel, például nátrium-ditionittal, nátrium-szulfiddal és számtalan más redukálószerrel, például a J. Am. Chem. Soc., Sí, 3046 (1959) szakirodalmi helyen ismertetettek szerint végrehajtott redukálással végezhetjük el. A katalitikus redukálást oldószerben, például metanolban, etanolban, formamidban vagy N-metil-formamidban hajtjuk végre. Katalizátorként palládiumot, szén hordozóra felvitt palládiumot, Raney nikkelt vagy hasonlókat használhatunk. A redukálást szobahőmérséklet és 150 °C közötti hőmérsékleten, atmoszferikus vagy azt 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
