187466. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5-ciano-prosztaciklin-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 187.466 2 A találmány új prosztaciklinszármazékok és az új vegyületekel tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására szolgáló eljárásokra vonatkozik. A prosztaciklin (PGI2) a vérlemezkék aggregációjánál szerepet játszó faktorok közül az egyik legfontosabb anyag. A PGI2 tágítja a különféle véredényeket (Science 196, 1072), ennélfogva vérnyomást csökkentő szerként jöhet számításba. A PGI2 azonban nem rendelkezik a gyógyszerhatóanyagoktól megkövetelt stabilitással, felezési ideje szobahőmérsékleten és a fiziológiás pH-tartományban csupán néhány perc. A DE-OS 27 53 244 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban olyan prosztaciklinszármazékokat ismertetnek, melyek stabilitását az enoléteres kettős kötésen levő cianocsoport jelentős mértékben növeli. Azt találtuk, hogy ezen 5-ciano-prosztaciklinek szelektivitását, hatásuk időtartalmát és hatásosságát tovább lehet javítani oly módon, hogy az 5-ciano-prosztaciklinek 18-helyzetébe egy hármas kötést vezetünk be, és adott esetben még egy alkilcsoportot is beviszünk az alsó láncba. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületeknek vérnyomáscsökkentő és hörgőtágító hatásuk van, ezen túlmenően még a trombociták aggregációját is gátolják. Közelebbről megjelölve: a találmány az 1 általános képletű 5-ciano-prosztaglandín-származékok, és abban az esetben ha R2 hidrogénatomot jelent, ezen vegyületek bázisokkal képezett, gyógyászatban alkalmazható sói előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletben R, —OR2 általános képletü csoport jelent, melyben R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy —NHR3 általános képletű csoportot jelent, melyben R3 jelentése 1-4 szénatomos alkanoilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkánszulfonilcsoport, B jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 3 szénatomos alkiléncsoport; W jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkanoilcsoport,tál védett hidroxi-metilén-csoport, CH3 I vagy —C— képletü csoport, melyben a hidroxil-I OH csoport a- vagy ß-konfiguräcioban állhat; R4 jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkanoilcsoporttal védett hidroxilcsoport; Rj és R6 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; R9 1-2 szénatomos alkilcsoport. Az R2 helyettesítő alkiicsoportként valamely egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, így például metil-, etil-, propil-, butil-, izobutil-, terc-butilcsoport. Rj jelentése 1-4 szénatomos sav maradékát jelenti, úgy valamilyen fiziológiás szempontból elviselhető sav maradéka jöhet tekintetbe. Előnyösek az 1-4 szénatomos szerves karbonsavak és szulfonsavak, melyek az alifás savak csoportjába tartoznak. A fentiekre példaképpen az alábbi karbonsavakat soroljuk fel: hangyasav, ecetsav, propionsav, vajsav, izovajsav. Szulfonsavként ugyancsak példaképpen - a metánszulfonsav, .ánszulfonsav, izopropánszulfonsav, butánszulfonsav jön tekintetbe. Az R4 hidroxilcsoport és a W helyettesítőben levő hidroxilcsoportok adott esetben 1-4 szénatomos alkanoilcsoporttal védettek. A W helyettesítőben levő szabad vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoporttal védett hidroxilcsoport a-vagy ß-konfiguräcióban állhat, emellett a szabad hidroxilcsoport előnyös. 1-4 szénatomos alkanoilcsoportként például az acetil-, a propionil- vagy a butirilcsoport jönnek szóba. A B alkiléncsoport 3 szénatomos, amire példaképpen a trimetiléncsoportot nevezzük meg. Az R5 és Re jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. Az R9 alkilcsoportok 1-2 szénatomos csoportok lehetnek, így metil- vagy etilcsoport. Sóképzésre mindazokat a szervetlen és szerves bázisokat alkalmazhatjuk, melyeket a szakemberek fiziológiai szempontból elviselhető sók képzésére alkalmas bázisként tartanak számon. Példának okáért megemlítjük az alkálifém-hidroxidokat, mint például a nátrium-hidroxidot és a káliumhidroxidot, az alkáliföldfém-hidroxidokat, mint például a kalcium-hidroxidot, az ammóniát és az aminokat, mint például az etanol-amint, a dietanol amint, a trietanol-amint, az N-metil-glükamint, a morfolint, a trisz(hidroxi-metil)-metilamint és hasonlókat. A találmány tárgyát képező (I) általános képletü prosztaciklinszármazékok előállítására szolgáló eljárásra az jellemző, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol B, R5, Rfi és R9 jelentése az előbbiekben megadott, és az R4 valamint a W helyettesítőben levő hidroxilcsoportok védettek, oxidálunk, majd adott esetben és tetszőleges sorrendben a védett hidroxilcsoportokat felszabadítjuk, és/vagy egy szabad karboxilcsoportot észterezünk vagy egy karboxilcsoportot valamely (III) általános képletü vegyülettel - melyben R3 jelentése az előbbiekben megadott - reagáltatunk, vagy egy karboxilcsoportot valamilyen fiziológiás szempontból elviselhető bázissal reagáltatva sóvá alakítunk át. Az 1-helyzetű hidroxilcsoport oxidálását a szakemberek előtt ismert módszerekkel végezzük. Oxidálószerként például piridinium-dikromátot (lásd: Tetrahedron Letters, 1979, 399), Jones-reagenst (lásd: J. Chem. Soc. 1953, 2555) vagy platinát és oxigént (lásd: Adv. in Carbohydrate Chem. 17,169, [1962]) használunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
