187466. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5-ciano-prosztaciklin-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 187.466 2 A piridinium-dikromáttal végzett oxidációt 0 °C-100 °C közötti hőmérséklet-tartományban - előnyösen 20 *C és 40 T közötti hőmérsékleten - és az oxidálószerrel szemben inert oldószer, mint például dimetil-formamid jelenlétében valósítjuk meg. A Jones-reagenssel végzett oxidációt -40 °C és + 40 °C közötti hőmérséklet-tartományban - előnyösen 0 °C és 30 °C között - hajtjuk végre és oldószerként acetont használunk. A platinával és oxigénnel végzett oxidációt 0 °C-60 °C közötti hőmérséklet-tartományban - előnyösen 20 'C és 40 °C között - és az oxidálószerrel szemben inert oldószer, mint például etil-acetát jelenlétében valósítjuk meg. A prosztaciklin-észterek elszappanositását szakemberek számára ismert módszerekkel, mint például bázisos katalizátorok segítségével végezzük. Amennyiben R, olyan—OR2 általános képletü csoportot képvisel, melyben R2 valamilyen 1-4 szénatomos alkilcsoport, úgy ezen észtercsoportot a szakemberek számára ismert módszerekkel lehet kialakítani. Például úgy járunk el, hogy a karboxivegyületet önmagában véve ismert módon egy diazo-szénhidrogénnel reagáltatjuk. A diazo-szénhidrogénekkel végzett észterezés céljából a diazoszénhidrogént például egy inert oldószerben, így előnyösen dietil-éterben oldjuk, és az oldatot a karboxivegyületnek ugyanezen oldószerrel vagy más inert oldószerrel, mint például melilén-dikloriddal készült oldatával elegyítjük. A reakció 1-30 perc alatt végbemegy, ezután az oldószer(eke)t eltávolítjuk és a kapott észtert a szokásos módon tisztítjuk. A reakcióhoz szükséges diazo-alkánok részben ismertek, részben ismert módszerekkel előállíthatok (lásd: Org. Reactions Bd. 8, 389-394. oldal [1954]). Azokat az (I) általános képletü prosztaciklin származékokat, melyekben R! hid roxi {csoportot jelent, a szükséges mennyiségben alkalmazott, megfelelő szervetlen bázisokkal semlegesíthetjük, és így sókat állíthatunk elő. így például, ha a megfelelő prosztaciklinsavat a sztöchiometrikus mennyiségű bázist tartalmazó vízben oldjuk, majd a vizet elpárologtatjuk, vagy pedig az oldathoz valamilyen vízzel elegyedő oldószert, mint például alkoholt vagy acetont adunk, úgy a prosztaciklinszármazék szilárd, szervetlen sóját kapjuk meg. Az aminokkal képezett sókat a szokásos módon állítjuk elő. Példának okáért a PG-savat egy alkalmas oldószerben, így például etanolban, acetonban, dietil-éterben vagy benzolban oldjuk, és a szükséges amint legalább sztöchiometrikus menynyiségben hozzáadjuk az oldathoz. A só ilyenkor rendszerint szilárd alakban kiválik, vagy azt a szokásos módon, az oldószer elpárologtatása révén, ki lehet nyerni. Az R4 helyén lévő szabad hidroxilcsoport, illetve a W helyettesítőben levő szabad hidroxilcsoportot 1-4 szénatomos alkanoilcsoporttal védjük, amelyeket úgy viszünk be, hogy az I általános képletü vegyületet önmagában véve ismert módon egy 1-4 szénatomos karbonsavszármazékkal, így például egy savkloriddal vagy egy savanhidriddel reagáltatjuk. A védett hidroxilcsoportok felszabadítását - ami az (I) általános képletü vegyületekhez vezet - ismert módon végezzük. Az alkanoilcsoportok elszappanositását például egy alkálifém- vagy egy alkáliföldfém-karbonáttal, vagy -hidroxiddal végezzük, valamilyen alkoholban vagy az alkohol vizes oldatában. Alkoholként például az alifás alkoholok, így például a metanol, etanol, butanol stb. jönnek szóba, de előnyösen metanolt használunk. Az alkálifém-karbonátok és -hidroxidok közül kiemeljük a kálium- és a nátrium vegyületeket, ezek közül a káliumvegyületek alkalmazása különösen előnyös. Az alkáliföldfémkarbonátok és -hidroxidok közül példának okáért a kalcium-karbonát, a kalcium-hidroxid és a bárium-karbonát használata előnyös. A reakciót - 10 °C-tól 70 °C-ig terjedő hőmérsékleten, előnyösen 25 °C-on valósítjuk meg. Az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó 1 általános képletü vegyületek és a (III) általános képletü izocianátok reakcióját adott esetben valamilyen tercier amin, mint például trietil-amin vagy piridin hozzáadása mellett folytatjuk le. Ezt a reakciót oldószer nélkül vagy valamilyen inert oldószerben, előnyösen acetonitrilben, tetrahidrofuránban, acetonban, diínetil-acetamidban, metilén-dikloridban, dietil-éterben, benzolban, toluolban vagy dimetilszulfo :idban valósítjuk meg, és szobahőmérsékletnél alacsonyabb vagy magasabb hőmérsékleten, így például 80 °C-tól + 100 °C-ig terjedő hőmérséklet-».. adományban, előnyösen 0 °C-30 °C között c olgozunk. Amennyiben a kiindulási vegyület a prosztánrészben hidroxilcsoporto(ka)t tartalmaz, úgy ez(ek) is reakcióba lép(nek). Ha végső soron olyan végterméket kívánunk előállítani, amely a prosztán-részben szabad hidroxilcsoporto(ka)t tartalmaz, úgy célszerűen olyan vegyületekből indulunk ki, melyekben a szóban forgó csoport(ok) előnyösen valamilyen könnyen lehasitható 1-4 szénatomos alkanoilcsoporttal védett(ek). A kiindulási anyagként használt (II) általános képletü vegyületeket például úgy lehet előállítani, hogy IV képletü aldehidből [E. J. Corey és mtársai, .1. A. C. S. 91, 5675 (1969); E. W. Yankee és mtársai, J. A. C. S. 96, 5865 (1974)] önmagában ismert módon egy (V) általános képletü, ahol Rs, R6 és Rq lelentése az előbbiekben már megadott, foszfonáttal végzett olefinezési reakcióval egy (VI) általános képletü ketont állítunk elő. A 15-ketocsoportnak cionk-bór-hidriddel vagy nátrium-bór-hidriddel végzett redukálásával, vagy egy alkil-magnéziumbromiddal, illetve egy alkil-litiummal végzett reagáltatása útján az epimer 15a-és l2ß-alkoholokhoz (a prosztaglandinok számozása szerint) jutunk, ezeket kívánt esetben szétválasztjuk, és adott eset5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
