187465. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-6-dezoxi-5-hidroxi-tetraciklin és savaddiciós sói előállítására
1 187.465 2 a 173 508 sz. magyar szabadalmi leírásban, melyben a homogén katalitikus redukcióhoz más típusú ródium-komplexet (pl. [trifenil-foszfin]-ródium/II/diacetát) alkalmaznak. Az eljárás azonban csak javítja az a/ß-epimer arányt, de nem küszöböli ki a ß-izomer és egyéb melléktermékek képződését. A 169 913 sz. magyar szabadalmi leírás szintén homogén katalitikus hidrogénezési eljárást ismertet, amelyben dikobalt-oktakarbonilt alkalmaznak erős ásványi sav jelenlétében. Az eljárás hátránya, hogy a kobalt-vegyület nehezen kezelhető, mert nem stabil, és védeni kell a levegőtől is. Ismeretes továbbá, hogy a tetraciklin vegyületek savval szemben nem stabilak, így előállításuk és kezelésük során a tartósan savas körülményeket lehetőleg kerülni kell. Ezeken túl az eljárás legfőbb hátránya, hogy a redukcióhoz nem katalitikus, hanem moláris mennyiségű dikobalt-oktakarbonilra van szükség, mely körülmény a gyakorlati hasznosítást meggátolja. Az előbbi, ún. homogén katalitikus hidrogénezési módszerek tehát bizonyos haladást jelentenek a redukció sztereoszelektivitása szempontjából, de üzemi körülmények között nem eredményeznek hasznosítható megoldást. A felsoroltakon túlmenően további hátrányuk, hogy elfogadható a/ß-aränyt és hozamot csak 7-12 MPa nyomáson végzett hidrogénezéssel eredményeznek. Kísérleti adataink szerint azonban ilyen körülmények között a szokásos nyomásálló hidrogénezök nem használhatók, miután az ásványi savat tartalmazó reakcióelegyek az általánosan használt saválló acéllal is reagálnak, s ennek folytán néhány művelet alatt a berendezés számottevően károsodik és nagy mennyiségű fémion szennyezi a terméket, amely emiatt csák körülményesen és nagy veszteséggel alakítható a gyógyszerkönyvi előírásoknak megfelelő tisztaságú termékké. További hátrányuk, hogy az eljárás gazdaságosságát meghatározó igen költséges katalizátorból nem katalitikus mennyiség használatát igénylik. Gondot jelent a katalizátor elválasztása a termékből, majd regenerálása, á viszszanyert katalizátor ismételt felhasználásra közvetlenül nem alkalmas. E téren különösen figyelembe veendő az a kísérleti adatunk, mely szerint a visszanyert katalizátor aktivitása csak töredéke a friss katalizátorénak. Az ipari alkalmazhatóság szempontjából ki kell emelni végül azt a hátrányt, hogy az ismertetett eljárások mindegyikében egészen híg reakcióelegyben, 0,1-3%-os oldatban végzik a hidrogénezést. E szokatlanul híg koncentráció drága berendezést és nehézkes üzemvitelt eredményez. A találmány célja az ismert eljárások hátrányainak kiküszöbölésével olyan eljárás kidolgozása 6- metilén-tetraciklinek hidrogénezésére, amely lehetővé teszi, hogy kevés katalizátorral, tömény oldatban, sztereospecifikusan, nyomás nélkül vagy alacsony nyomáson juthassunk a-6-dezoxi-5-hidroxitetraciklinhez, a keletkezett terméktől veszteség nélkül választhassuk el a fémkomplexeket, és egyszerű módon nyerjük ki a gyógyászati tisztaságú terméket. A találmány alapja az a felismerés, hogy amenynyiben a 6-demetil-6-dezoxi-6-metiIén-5-hidroxitetraciklin és sóinak redukcióját alkoholos oldatban végezzük, és a redukálandó vegyületet nem egyszerre, hanem szakaszosan vagy folyamatosan adagoljuk a hidrogénezési reakcióelegybe, akkor a szubsztrátra vonatkoztatva igen tömény (20-30%os) oldatot készíthetünk, és elenyészően csekély (kb. 0,2%-os) trisz-(trifenil-foszfino)-ródium(I)klorid katalizátorral nagyobb nyomás nélkül is megfelelő reakciósebességgel, kvantitatív hozammal és a kívánt a-izomerre nézve gyakorlatilag sztereoszelektíven juthatunk a kívánt termékhez. A szennyezést, illetve mellékterméket alig tartalmazó reakcióelegyből egyszerű módon nyerhetünk ki gyógyászati célokra alkalmas tisztaságú doxiciklint. A találmány további alapja az a felismerés, hogy a katalizátor-szint alacsony értéken tartható, ha a reakcióelegyben magas a termékkoncentráció. Míg az ismert hidrogénezési eljárásoknál egészen híg (néhány százalékos) oldatban képződik a termék, addig eljárásunknál meglepő módon előnyösnek találtuk, ha tömény oldatokat alakítunk ki. Megállapítottuk, hogy ilyen körülmények között az irodalomban, így például a 169 753 sz. magyar szabadalomban közölt adatokkal ellentétben az a/ßepimer aránya független az oldószertől, sőt kifejezetten célszerű a hivatkozott szabadalmi leírásban előnytelennek ítélt alkohol vagy alkohol-víz rendszerekben dolgozni. így találmányunk műszaki előítélet leküzdésén alapszik. Fentiek alapján a találmány eljárás a-6-dezoxi-5- hidroxi-tetraciklin és savaddíciós sói előállítására 6- demetil-6-dezoxi-6-mt:tilén-5-hidroxi-letraciklin vagy savaddíciós sói homogén katalitikus redukciójával, amelynek során a kiindulási vegyület exociklusos metiléncsoportját 0-80 °C, előnyösen 40-60 °C hőmérsékleten, 0,1-10 MPa, előnyösen 0,1-1 MPa nyomáson, C, 4 alifás alkoholban mint oldószerben trisz-(lrifenilfoszfino)-ródium(I)klorid katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy a 6-demetil-6-dezoxi-6-metilén-5-hidroxi-tetraciklint vagy valamely savaddíciós sóját szakaszos vagy folyamatos adagolással visszük be a kívánt esetben moláris ásványi savat, s az átalakítandó 6-metil-6- dezoxi-6-metilén-5-hidroxi-tetraciklinre vonatkoztatva 0,05-10 mol%, előnyösen 0,1-0,8 mol% mennyiségben katalizátort tartalmazó kiindulási oldatba, illetve reakcióelegybe, és a hidrogénezést 10-50 súly% a-6-dezoxi-5-hidroxi-tetraciklin koncentráció eléréséig folytatjuk. A hidrogénezéshez használt trisz-(trifenil-foszfino)-ródium(I)-klorid katalizátor a kereskedelemben is kapható, de az irodalomban ismertetett módszerekkel is előállíthatjuk. Egyszerűen juthatunk a katalizátorhoz, ha ródium-trikloridot trifenilfoszfinnal etilalkoholban reagáltatunk. A reak-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
