187465. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-6-dezoxi-5-hidroxi-tetraciklin és savaddiciós sói előállítására
1 187.465 2 cióelegyben'in situ is előállíthatjuk a ródiumkomplexet például oly módon, hogy egy olyan egyértékű ródium-komplexet, amely helyettesíthető semleges ligandumokat tartalmaz, trifenil-foszfinnal reagáltatunk. Ilyen egyértékű ródium-komplex a bisz(etiléno)-ródium(l)-klorid-dimer és az (1,5-ciklooktadieno)-ródium(I)-klorid-dimer. A hidrogénezési eljárás során a katalizátor összetétele megváltozik, és új klomplex vagy komplexek képződnek, amelyek szerkezete bizonyosággal nem ismert. A katalizátor koncentrációja fontos tényező az eljárásban. Meglepően csekély fajlagos katalizátor ral is tökéletes hidrogénezést lehet megvalósítani, mégpedig 1 atom ródiummal 1000 mól 6-demetil-6 dezoxi-6-metilén-5-hidroxi-tetraciklin redukálásá' végezhetjük el (az ismert eljárások 1:100 mólos hatásfokával szemben). A hidrogénezendő szubsztrátot nem egyszerre visszük be a reakcióelegybe, hanem a termék képződésének arányában szakaszosan vagy folyamatosan adagoljuk. Szakaszos adagolásnál például célszerű az egyes adagokat akkor bejuttatni, amikor az előzőleg beadatott szubsztrát 70-90%-a már átalakult termékké. A legkisebb katalizátor felhasználását akkor érjük el, ha a hidrogénezési végtérfogatban 20-30%os termékkoncentrációt érünk el. Az eljárásban felhasznált oldószerrel szemben nincs egyéb követelmény, mint hogy oldja a katalizátort, a keletkezett terméket és több-kevesebb mértékben a kiindulási vegyületet. A hidrogéngáz nyomása az eljárásban nem kritikus, de meglepő, hogy a hidrogénezési reakció kedvező körülmények között nyomás nélkül is megfelelő sebességgel végbemegy, olyannyira, hogy nyitott edényben csupán a hidrogéngáz átáramloltatásával is teljes átalakulást valósíthatunk meg. A nyomás növelése természetesen gyorsítja a reakciósebességet, 2 MPa fölötti nyomást azonban nem érdemes alkalmazni. A hidrogénező berendezés szerkezeti anyagaként nyomás nélküli megvalósításkor megfelel az üveg vagy porcelán készülék, mig 0,5-2 MPa nyomásnál zománcozott készülék az előnyös. A reakció hőmérsékletét a hidrogénezés sebessége miatt célszerű 30 °C és 70 °C közötti értéken tartani. A kiindulási 6-metilén-tetraciklineket a szakirodalomban ismert módszerekkel állíthatjuk elő, de a kereskedelmi forgalomból is beszerezhetők. E vegyületek savadd íciós sókat képezve stabilabbak, mint a bázisaik, ezért előnyösebb sóikkal végezni a hidrogénezést. A hidrogénezésnél molárisnál több savat korrózióveszély miatt nem célszerű alkalmazni, Savkomponensként előnyösek az ásványi savak, mint pl. a hidrogénfluorid, kénsav, sósav stb. A sót célszerű a bázisból in situ a reakcióelegyben elkészíteni. Amennyiben a kiindulási vegyületet sósavas sóként hidrogénezzük, rendkívül előnyösen nyerhetjük ki a terméket. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, a terméket acetonban szuszpendáljuk, kiszűrjük, acetonnal mossuk, majd szükség esetért’ átkristályosítjuk. ”j A termék kinyerésénél jelentkezik eljárásunk további előnye, ugyanis az elenyészően csekély menynyiségű ródium-komplex az acetonos mosással szinte teljes mértékben eltávolítható a termékből, és azonnal gyógyászati célra megfelelő minőségű a-6- dezoxi-5-hidroxi-tetraciklin-sóhoz jutunk. A termék kinyerésének egy másik módszere abban áll, hogy a hidrogénezési reakcióelegyet bepárlás nélkül valamely oldószerrel, például benzollal vagy acetonnal hígítjuk. Az alkohol-aceton oldószerelegyből az a-6-dezoxi-5-hidroxi-tetraciklinsósavas só kristályosán kiválik. A terméket kiszűrjük; így az anyalúgban oldva marad a ródiumkomplex. Ezzel szemben az eddig ismert eljárások nagy veszteség árán is csak bázist vagy köztitermék-sót (például 5-szulfoszalicilsawal) nyernek ki,1 melyből további jelentős veszteséggel járó tisztítás után csak külön sóképzési reakcióval juthatnak gyógyszerként felhasználható végtermékhez. Az eljárás során keletkező termék akár önmagában, akár más savval képezett só alakjában alkalmas gyógyszerkészítésre. A találmány szerinti eljárás értelmében célszerűen úgy járunk el, hogy a kiindulási 6-demetil-6- dezoxi-6-metilén-5-hidroxi-tetraciklin-hidrokloridot mintegy négyszeres térfogatú metilalkoholban szuszpendáljuk, és feloldunk benne a szubsztrát súlyára számított 1%-nyi trisz-(trifenil-foszfino)ródium(I)-kloridot 50 °C-on 1 MPa nyomáson hidrogénezzük, majd 6-6, illetve 12-12 órás hidrogénezés után négy egyenlő részletben a kiindulási szubsztrát mennyiség négyszeresét adagoljuk a reakcióelegybe. A terméket bepárlással, vagy metanol-benzol, illetve metanol-aceton elegyből történő kristályosítással nyerhetjük ki a reakcióelegyből. A reakció követésére és a termék minősítésére az alábbi vékonyrétegkromatográfiás rendszert használhatjuk. Dinátriumhidrogénfoszfát-citromsav pufferoldattal pH 4-re kezelt Kieselgel HF 254 + 366 lemezen a vizsgálandó anyag 10~2 mol/1 koncentrációjú (például metanolos) oldatából 10-10'6 liter mennyiséget futtatunk. A kifejlesztőszer tetrahidrofurán és víz 95:5 térfogatarányú elegye. A kifejlesztés után megszárított lemezt ammóniagázba helyezzük, majd a kromatogramot 366 nm-es UV fényben láthatóvá tesszük. Tájékoztató Rf-értékek: 5-oxitetraciklin Rf 0,65, 6-dimetil-6- dezoxi-6-metilén-5-hidroxi-tetraciklin Rf 0,25, a-6- dezoxi-5-hidroxi-tetraciklin Rf 0,45, ß-6-dezoxi-5- hidroxi-tetraciklin Ff 0,20. A találmány szerinti eljárás főbb előnyeit az alábbiakban foglalhatjuk össze: 1. A 6-metilén csoport telítődése gyakorlatilag tökéletesen végbemegy, és a sztereoszelektivitás is abszolútnak nevezhető. A reakcióelegyben ugyanis változatlan 6-metilén-tetraciklin legfeljebb 1%-nyi mennyiségben marad vissza, és az a/ß-izomer arány 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
