187465. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-6-dezoxi-5-hidroxi-tetraciklin és savaddiciós sói előállítására
1 187.465 2 A találmány tárgya eljárás ct-6-dezoxi-5-hidroxitetraciklin és savaddíciós sói előállítására 6-demetil-6-dezoxi-6-metilén-5-hidroxi-tetraciklin és sóinak homogén katalitikus redukciójával. A gyógyászatban kemoterápiás szerként igen előnyösen alkalmazott szélesspektrumú a-6-dezoxi-5-hidroxi-tetraciklin antibiotikumot 6-demetil-6-dezoxi-6-metilén-5-hidroxi-tetraciklinből az exociklusos metiléncsoport katalitikus hidrogénezésével alakítják ki. A szokásos ún. heterogén - hordozóra felvitt nemesfémet tartalmazó - katalizátorok segítségével a 6-metilén csoporton végrehajtott redukció útján az epimer a-6-dezoxi-5-hidroxi-tetraciklin és ß-6 dezoxi-5-hidroxi-tetraciklin körülbelül egyenlő arányú keveréke képződik. A reakciókeveréket ezt követően különböző tisztítási műveletekkel (sóképzések, kristályosítások) szétválasztják a kívánt «-izomer kinyerése céljából. A ß-izomer nem hasznosítható melléktermék. A 3 200 149 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 6-metilén-csoportot tartalmazó tetraciklinek redukcióját írja le hordozóra felvitt 5% ródium, illetve palládium katalizátor felhasználásával. A hidrogénezést 30 °C hőmérsékleten sósa voldatban 20 órán át 12 MPa nyomáson végzik; a hozam kb. 60%. Az a-izomert 50%-os nyeredékkel nyerik ki a ß-izomer mellől. A 444 198 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban 6-demetil-6-dezoxi-6-metiléntetraciklinek szénmonoxiddal, kinolin-szulfáttal vagy valamely tiokarbamid-származékkal szennyezett nemesfémmel katalizált hidrogénezését írják le, amely jobb a-ß izomer-arányt eredményez. Kísérleteink szerint az epimerek képződési aránya valóban megváltozik az a-tetraciklin javára (60-65% az aizomer), de a sztereoszelektivitás csak részleges. A 2 131 944 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat szerint 6-dezoxi-6-demetil-6- metilén-1 la-klór-oxitetraciklin komplex sóját vagy molekulavegyületét palládium vagy platina katalizátor és hidrazin jelenlétében redukálják, a kapott termék azonban mindössze néhány % a-6-dezoxi-5- hidroxi-tetraciklint tartalmaz, és nagy mennyiségű epimer-vegyülettel, valamint egyéb melléktermékkel szennyezett. A 2 131 945. sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat nagy tisztaságú a-6-dezoxi-54- hidroxi-tetraciklin előállítására vonatkozik, de a tiszta termék kinyerését a ß-epimert, valamint melléktermékeket és lebomlási termékeket tartalmazó keverékből többlépéses bonyolult szétválasztási művelet alkalmazásával teszi lehetővé. A 2 308 227 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat a-6-dezoxi-tetraciklinek homogén katalitikus hidrogénezéssel végzett előállítását ismerteti trisz-(trifenilfoszfino)-ródium(I)-klorid katalizátor felhasználásával. A katalizátor előre elkészíthető, vagy a reakcióelegyben (in situ) állítható elő oly módon, hogy megfelelő oldószerben a hidrogén gáz bevezetése előtt ródiumkloridot és trifenilfoszlint oldanak a 6-demetil-6-dezoxi-6-metilén-5-hidroxi-tetraciklin szubsztráttal együtt. A katalizátor in situ készítésekor az 1:1 értéknél kisebb mólarányú trifenil-foszfin (vagy egyéb ligandum) és ródium (kezdetben ródiumklorid) por-alakú fémcsapadékot képez, amely heterogén katalizátorként hat, és a-epimerek helyett elsősorban ß-epimerek képződését okozza. A 3:1 értéknél nagyobb mólarányú trifenilfoszfin (vagy egyéb ligandum) és ródium esetén homogén katalizátorok keletkeznek ugyan, de a szubsztrát átalakulása nem teljes, és így a kívánt termék kihozatala is gyengébb. A hidrogénezést 2 és 10 MPa közötti nyomáson végzik. Az eljárás további hátránya, hogy a drága ródiumból rendkívül nagy katalizátormenynyiséget igényel (metaciklinre számítva 22%-ot). A terméket bázisként izolálják, de meglepően alacsony (70%-os) hozammal. Az eljárás értékét tovább csökkenti, hogy e bázisból csak a veszteséget jelentősen növelő tisztítási és sóképzési műveletek után lehet gyógyászati értékű termékhez jutni. A 169 753 sz. magyar szabadalmi leírás szerint a hidrogénezést donor-akceptor ligandumokat tartalmazó oldható koordinációs ródium-komplex és valamely fémhalogenid (káliumjodid, káliumbromid stb.) katalizátor jelenlétében végzik, és ilyen módon az a/ß epimer arányt az a-termék irányába tolják el. Az eljáráshoz kényszermegoldásként a katalitikus redukciónál szokatlanul sok katalizátort (a szubsztrátra számítva 10-100 mol%-ot) alkalmaznak. A leírásból idézünk: „Bár a katalizátor aránya a szubsztráthoz képest sok esetben nagyobb annál a mennyiségnél, amelyet az általános fogalmak szerint katalitikusnak nevezünk, mégis itt így nevezzük, mivel távollétében a hidrogénezési reakciócsekély mértékben vagy egyáltalán nem történik meg. így az eljárás gazdaságossága a katalizátor mennyiségétől is függ, ugyanakkor gondot okoz a katalizátor eltávolítása is a termékből. A katalizátor-komplexben lévő ródiumfém ugyanis mind a termékkel, mind a kiindulási tetraciklin-vegyülettel fémkomplexet képez, amelyet csak körülményesen és nagy veszteséggel lehet szétválasztani. Az eljárás további hátránya, hogy a redukcióhoz erősen savas közeget alkalmaznak: a leírás szerint „kedvező, ha a sav és a 6-metilén-tetraciklin mólaránya 5:1. Az előnyös arány 6-metilén-tetraciklin mólonként 2-3 mól sav, mivel ennél az aránynál optimális a reakciósebesség és a sztereoszelektivitás is”. A savas közeg azonban a nyomás alatti redukcióhoz szükséges berendezés szerkezeti anyagával és az üzemmenettel szemben túlzott és nehezen megoldható követelményeket jelent. Az alkalmazható oldószerek köre is szűk: „A reakció sztereoszelektivitása bizonyos mértékig függ az oldószertől. Megállapítottuk, hogy a dimetilformamid valamivel magasabb a/ß-epimer arányt hoz létre, mint az alkoholjellegű oldószerek azonos körülmények között”. Hasonlóan magasabb a-epimer hozamot írnak le 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
