187461. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tumorgátló hatású N-nitrozo-N-(béta-klóretil)-karbamoil-peptidek előállítására
1 187.461 2 leucil-aszparagil-fenilalaninamidot 10 ml 0,12 N sósavas hangyasavban oldunk. Az oldatot 10 perc múlva vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot metanol-etil-acetát-víz 2,5 : 1 : 0,5 elegyében szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. így 580 mg (69%) cím szerinti vegyületet nyerünk. Rf: 0,66 (butanol-piridin-jégecetvíz 4: 1 : 1 : 1) Analízis a C39H53N10O4Cl (841,36) képlet alapján: számított: N = 16,64%; Cl = 4,20% talált: N = 15,65; Cl = 3,96% 16. példa a-f N-nitrozo-N- ( §-klóretil) -karbamoil]-E-terc-butil-oxi-karbamoil-lizil-prolil-valinamid 614 mg (1 mM) lizil-e-terc-butil-oxi-karbonilprolil-valinamid-tozilát 10 ml abs. dimetilformamidban levő oldatához 0,28 ml (2 mM) trietilamint és 237 mg (0,95 m) N-nitrozo-ß-klöretil-karbamoil- N’-hidroxi-szukcinimidet adunk hozzá. 30 perc kevertetés után az oldatot vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot etilacetátban oldjuk és vízzel kétszer kirázzuk. Az etilacetátos fázist nátriumszulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. 526 mg (86%) cím szerinti vegyületet kapunk. Rsf: 0,92 (eíilacetát- piridin -jégecetvíz = 60 : 20 : 6 : 11) Talált: N = 16,63% Cl = 6,02% 17. példa Ugyanúgy járunk el, mint a 16. példa esetében, csak (N-nitrozo-ß-klöretükarbamoil)-p-nitrofenoi helyett (N-nitrozo-ß-klöretilkarbamoil)-pentaklörfenolt használunk és vizes kirázás helyett telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot használunk a kirázáshoz. A végterméket éter-petroléter elegyével dörzsöljük, szűrjük. 360 mg (58%) 16. példa szerinti vegyületet kapunk. 18. példa Ugyanúgy járunk el, mint a 16. példában csak (N-nitrozo-ß-kl0retilkarbamoil)-p-nitrofenil helyett pM-nitrozo-ß-kloretilkarbamoil-N’-hidroxiftálimidet alkalmazunk. 400 mg (64%) 16. példa szerinti vegyületet kapunk. 19. példa Ugyanúgy járunk el, mint a 16. példában csak (N-nitrozo-ß-klöretilkarbamoil)-p-nitrofenol helyett (N-nitrozo-ß-klöretilkarbamoil)-pentaftuorfenolt alkalmazunk. 510 mg (83%) 16. példa szerinti vegyületet kapunk. 20. példa a) a-Karbobenziloxi-E-terc-butiloxikarbonil-prolil-lizil-prolil-valinamid 650 mg (2,6 mM) karbobenziloxi-prolint 6,5 ml abs. tetrahidro-furánban oldunk, az oldatot - 10 °C-ra hűtjük és kevertetés közben 0,36 mí (2,6 mM) trietilamint és 0,35 ml (2,7 mM) klórszénsav-izobutilésztert csepegtetünk hozzá. A > kcióelegyet még 20 percig - 10 °C-on kevertetjük, majd 1,6 g (2,6 mM) e-terc-butiloxikarbonil-lizil-prolil-valinamid tozilát (Helv. Chim. Acta 46 870 (1963)) és 0,36 ml (2,6 mM) trietilamin 5 ml abs. tetrahidrofuránban levő oldatát adjuk hozzá. A reá kcióelegyet fél óráig hidegen kevertetjük, éjszakán át szobahőn állni hagyjuk. Másnap az oldószer vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot etilacetátban oldjuk, vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel kirázzuk. Az etilacetátos fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. A bepárlási maradékot etilacetát-petroléter elegyéből kristályosítjuk. Termék súlya: 1,3 g (74%) Rr: 0,70 (etilacetát-piridin-jégecetvíz = 120 : 20 : 6 : 11) 0,81 (butanol-jégecetvíz = 4:1:1) Analízis a C34H52Ne08 (672,83) képlet alapján: Számított: C = 60,70% H = 7,79% N = 12,49% Talált: C = 60,22% H = 8,19% N = 12,01% b) E-terc-butiloxikarbonil-proIil-lizil-prolil-valinamid 672 mg;} mM) a-karbobenziloxi-e-terc-butiloxikarbonil pi olil-lizil-prolil-valinamidot 10 ml metanolban hidrogénezünk d/csontszén katalizátor jelenlétében 2 órán át. Ezután a katalizátort kiszűrjük és az oldatot vákuumban bepároljuk. Termék súlya: 500 mg (93%) Rf: 0,54 (butanol-jégecet-víz = 4:1:1) 0,17 (etilacetát-piridin-jégecetvíz = 60 : 20 : 6 : 11) Analízis a C26H446N606 (538,69) képlet alapján: Számított: C = 57,92% H = 9,65% N = 15,59% Talált: C = 57,89%; H = 9,67%; N = 15,61%. c) a-/N-nitrozo~N-($~klór-etil)-karbamoil]-E-[N-terc-butiloxikarbonil] -prolU-lizil-prolil-valinamid 538 mg (1 mM) e-terc-butiloxikarbonil-prolil- Iizil-prolil-valinamidot 6 ml abs. dimetilformamidban oldunk 0 °C-on, az oldathoz 0,28 ml (2 mM) trietilamint és 250 g (1 mM) N-nitrozo-ß-klorkarbamoil-N’-hidroxi-szukcinimidet adunk. A reakcióelegyet fél óra múlva vákuumban bepároljuk és a bepárlási maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kloroform-metanol 9:1 arányú elegyében kromatografáljuk. Termék súlya: 410 mg (61%) Rf: 0,34 (kloroform-metanol = 9:1) 0,89 (etilacetát-piridin-jégecet-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
