187461. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tumorgátló hatású N-nitrozo-N-(béta-klóretil)-karbamoil-peptidek előállítására
1 187.461 2 víz = 60 : 20 : 6 : 11) 0,72 (butanol-piridin-jégecet-víz = 4: 1 : 1 : 1) Analízis a C2gH4QN8OgCl (673,21) képlet alapján: Számított: N = 16,64% Cl = 5,27% Talált: N = 16,17% Cl = 5,64% d) a-/N-nitrozo-N-(^-klór-etil-)karbamoil]-prolil-lizil-prolil-valinamid hidroklorid 673 mg (1 mM) a[N-nitrozo-N-(ß-klör-etil )-karbamoil]-e-[N-terc-butiloxikarbonil]-prolil-lizilprolil-valinamidhoz 10 ml 0,1 n sósavas hangyasavat adunk és 10 perc múlva az oldatot bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, liofilizáljuk. A nyersterméket szilikagéllel töltött oszlopon etilacetát-piridin-jégecet-víz = 60 : 40 : 12 : 22 elegyében kromatografáljuk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot vízben oldjuk, liofilizáljuk. Termék súlya: 110 mg (18%) Rf: 0,66 (etilacetát-piridin-jégecetvíz = 60:40:12:22) 0,42 (butanol-jégecet-víz = 4:1:1) 0,65 (butanol-piridin-jégecet-víz = 4:1:1:1) Analízis a C24H42N806C12 (609,56) képlet alapján: Számított: N = 18,38% Cl = 11,63% Talált: N = 17,96% Cl = 11,41 21. példa 10 mg hatóanyagtartalmú porampulla a-[N-Nitrozo-N-(ß-klöretil)-karbamoil]-lizilprolil-valinamid-hidrokloridból 5g/Iiter koncentrációjú vizes oldatot készítünk injekció készítésére használható desztillált vízzel. Az oldatot sterilre szűrjük, 2 ml-es adagokban porampullákba töltjük, majd önmagában ismert módon kriodehidratáljuk. A porampullákat steril körülmények között gumi dugóval lezárjuk. Oldószerampullaként 2 ml 15 f/100 ml koncentrációjú vizes szorbit-oldatot tartalmazó ampullát mellékelünk. 22. példa 100 mg hatóanyagtartalmú kapszula 5 g talkumot és 5 g vízben oldódó polietilénglikol-étert (előnyösen Carbowax 6000 jelű terméket) finom porrá elkeverünk, majd 100 g a,e-bisz[N- nitrozo-N-(ß-klöretil)-karbamoil]-lizil-prolil-valinamiddal homogenizáljuk. A kapott homogenizátumot 110 mg-os beállítással kémény zselatin kapszulákba töltjük. 23 23. példa Enteroszolvens kapszula A 22. példa szerint előállított kapszulákat önmagában ismert módon bázikus közegben oldódó lakkréteggel vonunk be. Az így kezelt kapszulák a gyomőr savas közegében változatlanul megmaradnak, és hatóanyaguk csak a bázikus kémhatású belekben szabadul fel. Ez a megoldás lehetőséget biztosít á belek célzott, lokális kezelésére. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletü, új, tumorgátló hatású N-nitrozo-N-(ß-klöretil)-karbamoil-peptidszármazékok és savaddíciós sóik - ahol R melanotropin, gastrin vagy adrenocorticotróp (ACTH) hormon biológiailag aktív ismert fragmenséből vagy fragmensének ismert analógjából a terminális aminocsoport vagy ha a peptid diaminokarbonsavat tartalmaz, akkor a terminális és adott esetben az co-helyzetű aminocsoport eltávolításával leszármaztatható és adott esetben terc-butiloxikarbonil (BOC)-, 1-adamantil-oxi-karbonil (AOC)- vagy 2-(p-difenil)-izopropiloxi-karbonil (DPOC)-védőcsoportot tartalmazó oligopeptid maradékot jelent, n értéke 1 vagy 2 - előállítására, azzal jellemezve, hogy a) egy II általános képletü, szabad aminocsoporttal rendelkező pepiidet - ahol R és n jelentése a fenti - vagy ennek egy N-acil-származékát, előnyösen acetátját vagy tozilátját - egy III képletü ß-kloretil-izocianättal reagáltatjuk, majd a kapott IV általános képletü peptid-származékot - ahol R és n jelentése a fenti - nitrozáljuk, vagy b) egy II általános képletü, szabad aminocsoporttal rendelkező pepiidet - ahol R és n jelentése a fenti - vagy ennek egy N-acil-származékát előnyösen acetátját vagy tozilátját egy V általános képletü N-nitrozo-N-(ß-klöretil)-karbaminsavaktívészterrel - ahol Q a peptidszintézisben szokásosan alkalmazott aktív észterképző csoport, előnyösen p-nitrofenil-, szukcinimidoxi-pentaklórfenil-, pentafluorfenil- vagy ftálimidoxi-csoport -acilezünk, majd kívánt esetben a termékben adott esetben jelenlevő védő csoportokat eltávolítjuk és/vagy savaddíciós sót képezünk. 2. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy II általános képletü vegyületként lizil-prolil-valinamidot vagy diacetátját, e-terc-butiloxikarbonil-lizil-proiilvalinamidot vagy tozilátját, triptofil-norleucilaszparagil-fenilalaninamidot vagy hidrokloridját, glutamil-hisztidil-fenilalanil-arginil-triptofilglicint, triptofil-leucil-a-aszparagil-(ß-terc-butiteszter)-fenilalaninamidot, prolil-valinamidot vagy acetátját, e-terc-butiloxikarbonil-triptofil-glicillizil-prolil-valinamidot, e-terc-butiloxi-karbonillizil-triptofil-leucil-aszparagil-fenilalanin-amidot vagy E-terc-butiloxi-karbonil-proIil-lizíI-prolil-va-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
