187454. lajstromszámú szabadalom • Eljárás specifikus perifériás értágító hatású gyógyszerkész előállítására
187.454 2 anyagot a gyógyászatban szokásos, parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas, nem toxikus, iners, az ilyen készítményekben használatos szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakítjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, laktózt, tejcukrot, keményítőt, pektint, magnéziumsztearátot, sztearinsavat, talkumot, növényi olajokat, mint amilyen a földimogyoró olaj, oliva olaj, stb., gumi arábikumot, polialkiléngiikolokat, vazelint, stb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, például szilárd (gömbölyített vagy szögletes tabletta, drazsé, kapszula, mint amilyen a kemény zselatin kapszula, pirula, kúp stb.) vagy folyékony (például olajos vagy vizes oldat, szuszpenzió, emulzió, szirup, lágy zselatin kapszula, injektálható olajos vagy vizes oldat vagy szuszpenzió, stb) rektális adagolás esetén kúp alakban készíthetjük ki. A szilárd vivőanyag mennyisége széles határok között változhat, előnyösen körülbelül 25 mg és 1 g közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket, az ozmózis nyomás beállítására szolgáló sókat, puffereket, ízesítőszereket, színezőszereket, illatanyagokat, stb. is tartalmazhatnak. A készítményt előnyösen olyan dózisegységekben készítjük el, amely megfelel a kívánt beadási módnak. A gyógyászati készítményeket a szokásos módszerekkel készíthetjük el, melyek magukban foglalják például az alkotórészeknek a megfelelő készítményekké alakításához szükséges szitálasát, homogenizálását, keverését, granulálását és préselését vagy feloldását. A készítményeket további szokásos gyógyszeripari műveleteknek vethetjük alá (például sterilezés). A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi kiviteli példák szemléltetik az oltalmi kör korlátozása nélkül. I. I. példa (+ )-Transz-apovinkaminsav-etilészter (3a, 16ß) hatóanyag előállítása. 4,75 g (0,025 mól) p-toluol-szulfonsav-monohidrátot toluollal a forrási hőmérsékleten Marcusson feltét alkalmazása mellett atmoszférikusán víztelenítünk, ezután a toluol mennyiségét 70 ml-re egészítjük ki és 4,2 g (0,01 mól) (-)-la-[(2'-etoxikarbonil-2'-hidroxiimoni)-etil]-1 ß-etil- 1,2,3,4,6,7,12,12ba-ok tahidro-indilo[2,3,-a]kinolizin-hidrogénkloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután 1,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd az. elegyhez szobahőmérsékleten 30 ml vizet adunk és vizes ammónimhidroxid-oldattal pH = 9 értékre lúgosítunk. Elválasztás után a toluolos fázist szárítjuk, szűrjük, a szürletet aktív szénnel derítjük és csökkentett nyomáson olajig bepároljuk. A bepárlási maradékot 5 ml etanollal felforraljuk, 0 °C-on szűrjük. Súlya: 3,14 g. Kitermelés 90%. Olvadáspont: 120-122 °C. (a]20: + 144,4° (c = 1, kloroform). D 2. példa (+ )-Transz-apovinkaminsav-etilészter (3a,16ß) tartalmú tabletta (+ )-transz-apovinkaminsav-etilészter (3a,16ß) 5 mg zselatin 3 mg magnéziumrsztearát 2 mg talkum 5 mg burgonyakeményítő 40 mg tejcukor 95 mg A hatóanyagot a burgonyakeményítő 3/4 részével és a tejcukorral összekeverjük. Az így kapott homogén keveréket zselatin vizes oldatával összegyúrjuk, granuláljuk és a nedves granulátumot 30-50 °C-on szárítjuk. A kapott szárított granulátumokhoz hozzáadjuk a talkumot a burgonyakeményítő fennmaradó 1/4 részét, valamint a magné/ium-sztearátot, és a kapott keveréket tablettává préseljük. Adott esetben az adagolás megkönnyítésére a tablettát osztó rovátkával látjuk el. 3. példa ( + )-Transz-apovinkaminsav-etilészter (3a,16ß) tartalmú injekció 52 ml, injekcióhoz való steril vízben 25 °C hőmérsékleten 400 mg borkősavat és 3600 mg szorbitot oldunk, majd az oldathoz 800 mg benzilalkoholt adunk. Ezután az oldat térfogatát injekcióhoz való steril vízzel 80 ml-re kiegészítjük, az oldatot gondoáan homogenizáljuk, szűrjük és steril ampullákba töltjük. Az ampullákból a levegőt nitrogéngázzal kiszorítjuk, az ampullákat leforrasztjuk, és 100 °C hőmérsékleten 30 percen át tartó hőkezeléssel sterilezzük. Az ampullák tartalma apovinkaminsav-etilészternek orvos által történő oldására alkalmas. A fenti oldószer 2 ml-ében 10 mg (-t-)-transzapovinkaminsav-etilészter (3a,16ß) feloldva parenterális, például intramuszkuláris beadásra alkalmas injekciós oldatot kapunk. 4. példa (+• )-Transz-apovinkaminsav-etilészter (3a,16ß) tartalmú injekció 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
