187454. lajstromszámú szabadalom • Eljárás specifikus perifériás értágító hatású gyógyszerkész előállítására
1 187.454 2 A találmány tárgya eljárás a (- )-la-[(2’-alkoxikarbonil-2’-hidroxiimono)-etil]-1 ß-etil- 1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizinből vagy savaddíciós sóiból egy közömbös szerves oldószerben tömény, nem illékony savval végzett kezelés útján előállított (I) általános képletű (+ )-transz-apovinkaminsav-észter-származékot - mely képletben R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és R2 jelentése etil-csoport - vagy gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóit tartalmazó specifikus perifériás értágító hatású gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy a kapott (+ )-transz-apovinkaminsav-észter-származékot - mely képletben R1 és R2 jelentése a fenti - vagy gyógyászatiig szokásos hordozóanyagokkal és/ vagy segédanyagokkal összekeverünk es gyógyászati készítménnyé alakítunk, Az 1 általános képletben R1 1-4 szénatomos alkil-csoportként bármely egyenes vagy elágazó láncú alkil-csoportot, így metil-, etil-, n-propil-, ipropil-, n-butil-, szek-butil-, terc-butil-csoportokat jelenthet. Az I általános képletű vegyületek gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóiként például az alábbiakban felsorolt savakkal készített sók jöhetnek szóba. Szervetlen savak, mint amilyenek a hidrogénhalogenidek, például a sósav, hidrogénbromid stb., a kénsav, a foszforsav; a szerves karbonsavak, mint amilyen a hangyasav, ecetsav, propionsav, oxálsav, glikolsav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, aszkorbinsav, citromsáv, almasav, szalicilsav, tejsav, benzoesav, fahéjsav; az alkil-szulfonsavak, mint amilyen a metán-szulfonsav: aril-szulfonsavak, mint amilyen a p-toluol-szulfonsav; a ciklohexil-szulfonsavak; az aszparaginsav, glutaminsav, N-acetil-aszparaginsav, N-acetil-glutaminsav stb. Az új I általános képletű vegyületeket a T/32825 számon közzétett magyar szabadalmi bejelentésben ismertetet módon a megfelelő, szintén új transz hidroxiimino-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizinszármazékból közömbös szerves oldószerben tömény nem illékony savval végzett kezelés útján állíthatjuk elő. Ezzel az eljárással 16a-etil-csoportot tartalmazó balraforgató transz-apovinkaminsav-észterek is előállíthatok, amelyek gyulladásgátló, antikonvulzív, antiparkinson és arterosclerosís ellenes hatást mutatnak. Ismeretes, hogy a megfelelő cisz apovinkaminsav-észterek, különösen a jobbraforgató cisz apovinkaminsav-etilészter, értékes agyi értágító hatással rendelkezik, amelyet azonban bizonyos mértékű végtagi értágító hatás is kísér. (163 434 sz. magyar szabadalmi leírás). Meglepő módon azt találtuk, hogy altatott kutyán végzett vizsgálatok alapján az I általános képletü új vegyületek jelentős értágító hatással rendelkeznek, amely főleg a végtagok véráramlásának nagymértékű fokozódásában nyilvánul meg és emellett csak lényegesen kisebb mértékben fokozódik az agy véráramlása. Ez a hatás nem várt és lényegében eltérő a jobbraforgató cisz apovinkaminsav-etilészter biológiai aktivitásától, amely főleg agyi értágulatot, illetve véráramlás fokozódást okoz. A vizsgálatokat chloralose-urethannal narkotizált kutyákon végeztük. A végtagi véráramlás mérése az artéria femoralison, az agyi véráramlásé az artéria carotis intemán történt elektromágneses áramlásmérőkkel. A vérnyomás és a szívfrekvencia változása is értékelésre került. Az eltérő hatás igazolására minden állaton a jobbraforgató cisz apovinkaminsav-etilészter is beadásra került. A kezelések intravénásán történtek. A dózisonként 10-13 állaton lefolytatott vizsgálatból kapott eredmények átlagos értékeit ezek statisztikai szórását és a %-os változásokat az alábbi I. táblázat tünteti fel. I. táblázat Jobbraforgató transz apovinkaminsav-etilészter Dózis kezelés %-os változás mg/kg előtt után femorális áramlás 0,3 43,4 ±9,7 77,7 ±15,9 + 79,0 ml/perc 1,0 35,6 ±8,4 82,5 ±18,3 ±131,7 carotis áramlás 0,3 31,9± 5,2 34,7 ±5,8 ± 8,8 ml /perc 1,0 32,0 ±3,9 39,6 ±6,0 ±23,8 vérnyomás 0,3 151,5 ± 6,7 138,5 ±7,3- 8,6 Hgmm 1,0 143,5 ±7,3 132,3 ±5,8- 7,8 szív frekvencia 0,3 159,0± 11,0 161,0 ± 11,0 ± 1,0 1/perc 1,0 160,0 ±9,2 175,0 ±10,0 ± 9,4 Az összehasonlító vizsgálatok eredményeit az alábbi II. táblázat tartalmazza. II. táblázat Jobbraforgató cisz apovinkaminsav-etilészter (1,0 mg/kg dózisban). 1 előtt kezelés után %-os változás femorális áramlás m!/perc 26,9 ±3,5 34,7 ±5,1 29.0 carotis áramlás m!/perc 25,1 ±3,8 35,3 ±5,7 ±40,6 vérnyomás Hgmm 151,0 ±3,8 129,0 ±5.6- 14,2 szív frekvencia l/perc 178,0 ±4,8 173,0 ±5,0- 2,8 A fenti adatokból világosan látszik, hogy az I általános képletű vegyületek meglepő és értékes specifikus végtagi (perifériás) értágító hatással rendelkeznek. További jelentős előnyük, hogy a vérnyomást és a pulzusszámot alig befolyásolják. Az I általános képletű vegyületeket terápiás alkalmazásnál 0,1-2,0 mg/testsúly kg dózisban orálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk. A gyógyszerkészítménnyé alakításnál a ható-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
