187450. lajstromszámú szabadalom • Eljárás guanidin-származékok előállítására
1 187.450 2 értékkölést is beleértve), mimellett az A' —G—A* csoport —A— fenti jelentésének felel meg. R'3 például klóratomot, brómatomot vagy jódatomot jelenthet. Amennyiben R13 közvetlenül az X gyűrűhöz kapcsolódik, úgy metilszulfinil- vagy metilszulfonil-csoportot is jelenthet. A reakciót hígítószer vagy oldószer, például terc-butanol jelenlétében hajthatjuk végre, és az elegy melegítésével gyorsíthatjuk vagy tehetjük teljessé. A reakcióelegyet például a felhasznált oldószer vagy hígítószer forráspontjára melegíthetjük. Ha G helyén oxigénvagy kénatomot tartalmazó reagenseket használunk fel, a reakciót célszerűen bázis jelenlétében végezzük. Ha oldószerként vagy higitószerként terc-butanolt használunk fel, bázisként például nátrium-terc-butoxidot alkalmazhatunk. (i) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R4 —NHR7 csoportot és ebben R1 hidrogénatomot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy a (XVII) általános képletű vegyületeket (XVili) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk. A képletekben Rl, R3, X, Z és A jelentése a fenti. A reakciót higítószer vagy oldószer, például n-propanol vagy terc-butanol jelenlétében hajthatjuk végre, és az elegy melegítésével gyorsíthatjuk vagy tehetjük teljessé. A reakcióelegyet például a felhasznált higitószer vagy oldószer forráspontjára melegíthetjük. (j) A Z helyén nitrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (XIX) általános képletű vegyületeket (XX) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk. A képletekben R1, R3, R4, X és A jelentése a fenti, R13 pedig kilépő csoportot, például halogénatomot (így klór-, bróm- vagy jódatomot) jelent. A szabad bázis formájában kapott (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben ismeri módon, gyógyászatilag alkalmazható aniont szolgáltató savakkal reagáltatva a megfelelő savaddiciós sókká alakíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek előállításának igen fontos közbenső termékei a (XVII) általános képletű vegyületek. Ezeket a vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy az X gyűrűn külön lépésekben kialakítjuk a két oldalláncot. A baloldali oldalláncot például úgy alakíthatjuk ki, hogy az X gyűrűhöz kapcsolódó nitrocsoportot aminocsoporttá redukáljuk, az aminocsoportot R'HN=C=S általános képletű izoliocianáttal - a képletben R1 jelentése a fenti - reagáltatjuk, végül a kapott tiokarbamid-származékot higany(ll)-oxid jelenlétében ammóniával kezeljük. A jobboldali oldalláncot az X gyűrű jellegétől, az A csoporthoz kapcsolódó atom típusától (nitrogénatom vagy szénatom), továbbá az A csoportba esetlegesen beékelődő egyéb csoportok jellegétől függően különféle módszerekkel alakíthatjuk ki. Azokat a (XVII) általános képletű vegyületeket, amelyekben A közbeékelt csoportot nem tartalmaz vagy közbeékelt csoportként feniléncsoportot tartalmaz, míg Z szénatomot jelent, előnyösen úgy állítjuk elő, hogy először a jobboldali oldalláncot alakítjuk ki. majd gyűrüzárással előállítjuk az X gyűrűt. Az X helyén álló pirimidingyürűt például úgy alakíthatjuk ki. hogy a megfelelően szubsztituált amidinvegyületet 2- klór-akrilnitrillel reagáltatjuk. Ekkor a megfeleld 4-amino-pirimidin-származékhoz jutunk (ilyen eljárást ismertet a 12. és 21. példa). Ha az A csoportba oxigénatom vagy kénatom ékelődik be, a jobboldali oldalláncot a ( ) eljárásnál közéltekhez hasonlóan alakíthatjuk ki. Ilyen megoldást ismertet az 1., 2., 11., 24., 32. és 34. példa. A Z helyén nitrogénatomot tartalmazó (XVII)általános képletü vegyületek jobboldali oldalláncát például a (g) eljárásnál közöltekhez hasonlóan alakíthatjuk ki (lásd a 6., 8., 27. és 29. példát). Az (a) eljárásnál kiindulási anyagokként felhasznált (VI) általános képletű vegyületeket - amelyekben R13 hidrogénatomot és R13 alkoxiesoportot jelent -, valamint a (b) eljárásnál kiindulást anyagokként felhasznált (VIII) általános képletű vegyületeket - amelyekben R13 alkoxiesoportot jelent - a (XVII) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő úgy, hogy ezeket a vegyületeket R'3—OH általános képletű oldószer vagy hígítószer jelenlétében vízmentes hidrogén-kloriddal kezeljük. ;Ilyen eljárást ismertet az 1., 3., 4., 6., 8., 10., 11., 12., 13., 21., 23., 24., 26., 29., 32. és 34. példa. Az (0 eljárásnál kiindulási anyagokként felhasznált (XII) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (VIII) általános képletű vegyületeket - amelyekben R13 kilépő csoportot jelent - (XXVI) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk - a képletben R1® jelentése a fenti. A (h) eljárásnál kiindulási anyagokként felhasznált (XIII) és (XIV) általános képletű vegyületeket, valamint a (j) eljárásnál kiindulási anyagokként felhasznált (XIX) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelően szubsztituált X gyűrűbe beépítjük a kívánt guanidinocsoportot. Miként már korábban közöltük, a találmány szerint előállítható guanidin-származékok hisztamin H-2 antagonista és gyomorsav-szekréciót gátló hatással rendelkeznek, ennek megfelelően meiegvérűeken a gyomorfekély és a túlzott gyomorsavtermeléssel járó egyéb rendellenességek (például stresszhatásra kialakuló fekély és traumás gyomor- és bélvérzések) kezelésére használhatók fel. Az (I) általános képletű vegyületek hisztamin H-2 antagonista hatását a következő farmakológiai kísérletekkel vizsgáltuk: 1. Tengerimalac-szívpitvaron végzett kísérletek: Oxigénnel (95% 02 + 5% C02) telített Krebs- Henseleit pufferoldatot (pH = 7,4) tartalmazó, 30 *C-ra termosztált, 25 ml térfogatú szövetfürdőbe 1 g izometrikus feszítőerővel tengerimalac jobb szívpitvart függesztettünk. A szövetpreparátumot 1 órán át stabilizálódni hagytuk, ezalatt a szövetpreparátumot 2-4-szer mostuk. A szövetpreparátum összehúzódásait feszültségmérőhöz kapcsolt erőát5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
