187448. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-3-[5-(m-bróm-fenil)-2H-tetrazol-2-il]-propionil-piperidin előállítására
1 187 448 2 A találmány tárgya új eljárás az (I) képletű, értékes gyulladásgátló hatással rendelkező l-{3-[5-(m-bróm-fenil)-2H-tetrazol-2-il]-propionil}-piperidin előállítására. Az (I) képletű tetrazol-származék előállítására a 2 063 173. sz. NSZK-beli közrebocsátási irat szerint a (II) képletű 3-[5-(m-bróm-fenil)-2H-tetrazol-2-il]-propionsavból történik, oly módon, hogy a vegyületet két és félszeres térfogatú tionil-klorid és közel nyolcszoros térfogatú - a reakció szempontjából inert - oldószerben (kloroform) 16 órán át forralják, majd oldószermentesítik. Az így kapott (III) képletű savkloridot mintegy tízszeres mennyiségű tetrahidrofuránban oldják, majd piperidinnel reagáltatják. A célvegyület 69%-os hozammal állítható elő. Az ismertetett eljárás hátránya, hogy a tionilkloriddal történő sav-klorid-előállítás során mólonként egy mól sósavgáz és egy mól kéndioxid gáz fejlődik, amely környezetvédelmi szempontból sok gondot okoz, és a berendezést is nagy mértékben károsítja. További hátrányt jelent az igen hosszú reakcióidő, amely a szokásos reakcióidők többszöröse. A reakcióhoz nagy oldattérfogatok alkalmazására van szükség, a nagy fajlagos készülék-szükséglet a szintézis ipari megvalósíthatóságát szintén hátrányosan befolyásolja. Körülményessé és nehézkessé teszi a reakciót az is, hogy az igen korrozív savkloridot ki kell preparálni. Kísérleteink során célul tűztük ki egy olyan eljárás kidolgozását, amely a fenti hátrányok kiküszö.bölésével lehetővé teszi az l-{3-[5-(m-bróm-fenil)- 2H-tetrazol-2-il]-propionil}-piperidin ipari méretekben is gazdaságos előállítását. Azt tapasztaltuk, hogy az ismert eljárás csaknem valamennyi hátránya kiküszöbölhető, és rendkívül tiszta termék állítható elő akkor, ha a (II) képletű 3-[5-(m-brómfenil)-2H-tetrazol-2-il]-propionsavat szerves bázissal inert oldószerben sóvá alakítunk, a kapott sót- célszerűen magában a reakcióelegyben - valamely (IV) általános képletű halogén-hangyasav-észterrel reagáltatjuk - a képletben Hal halogénatomot, R 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent -, majd az így kapott (V) általános képletű vegyes anhidridet- a képletben R jelentése a fent megadott - célszerűen magában a reakcióelegyben piperidinnel reagáltatjuk, és a keletkező (I) képletű vegyületet kívánt esetben a reakcióelegytől elkülönítjük. A (II) képletű 3-[5-(m-bróm-fenil)-2H-tetrazol-2-il]-propionsav ismert módon állítható elő [pl.: J. Med. Chem. 13, 725-729 (1970)]. Sóvá alakítását szerves bázissal, előnyösen tercier aminnal (pl. trietil-amin, N-metil-piperidin, N-metil-morfolin) végezzük, inert oldószerben. Inertnek tekintünk minden olyan oldószert, amely a reakció körülményei között nem reagál, és a reakció kimenetelét nem befolyásolja. Ilyenek például a dimetil-formamid, dimetil-acetamid, dimetil-szulfoxid, tetrahidrofurán, etil-acetát, dioxán stb. A keletkező sót nem szükséges kipreparálni, magában az előállítási reakcióelegyben reagáltatható a (IV) általános képletű halogén-hangyasav-észterrel. A reagáltatást előnyösen klór-hangyasav-származékkal, célszerűen klór-hangyasav-etilészterrel vagy metil-észterrel végezzük. A kapott (V) általános képletű vegyes anhidridet nem szükséges kipreparálni, magában a reakcióelegyben továbbreagáltatható piperidinnel. A keletkező (I) képletű vegyület önmagukban ismert módszerekkel (szűrés, vákuum-desztillálás) különíthető el a reakcióelegytől. A reakcióhőmérséklet igen tág határok között váltakozhat anélkül, hogy ez a hozamot számottevően befolyásolná. Általában -20 és +40 °C között végezhető el a reakció, célszerűen — 5 és 20 °C között dolgozunk. A fenti eljárás során jó hozammal (87-92%), nagy tisztaságban állítható elő az értékes gyógyászati hatású l-{3-[5-(m-bróm-fenil)-2H-tetrazol-2- il]-propionil}-piperidin. A szintézis ipari méretekben is jól alkalmazható, hiszen nem igényli különleges készülék beállítását és nem kell számolni a környezetet szennyező melléktermékek keletkezéseivel. A reakció rövid idő alatt lejátszódik, és nem igényel különlegesen magas vagy alacsony hőmérsékletet. Az eljárás további részleteit az alábbi példákkal szemléltetjük. 1. példa 74,28 g (0,25 mól) 3-[5-(m-bróm-fenil)-2H-tetrazol-2-il]-propionsavat, 25,25 g (0,25 mól) trietilamint és 50 ml dimetil-formamidot 500 ml etilacetátban oldunk, majd - 5 °C-on 23,5 g (0,25 mól) klór-hangyasav-metilészter 27 g vízmentes etil-acetáttal készült oldatát adagoljuk és 1 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután fél óra alatt 21,2 g (0,25 mól) piperidin 25 ml vízmentes etilacetáttal készült oldatát adagoljuk hozzá. A beadagolást követően 1 órán át 0 °C-on keverjük, az elegyet 5 °C-ra engedjük felmelegedni, 0,1 N sósavval megbontjuk, a két fázist elválasztjuk, 5%-os NHC03 oldattal a szerves fázist kirázzuk, vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot petroléterben felvesszük. A kivált szilárd terméket szűrjük, petroléterrel mossuk. Nyeredék: 83,79 g (92%) színtelen kristály, O.p.: 69 °C (az irodalmival megegyezik) Analízis a C,5HlgBrN50 (364,05) képlet alapján: számított: C: 49,44% H: 4,91% Br: 21,95% N: 19,23% mért: C: 49,1% H: 4,82% Br: 21,71% N: 19,2% 2. példa 29,71 g (0,1 mól) 3-[5-(m-bróm-fenil)-2H-tetrazol-2-il]-propionsavat szobahőmérsékleten 10,1 g (0,1 mól) N-metil-morfolinnal sóvá alakítjuk etilacetátos oldatban. Ezt követően a reakcióelegyhez - 5 °C-on 10,86 g (0,1 mól) klór-hangyasav-etilésztert, majd ezt követően 8,52 g (0,1 mól) piperidin 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet 2 órán át utóreagáltatjuk +10 °C-on, majd a reakció során keletkezett N-metil-morfolin hidrogén-klorid sóját szűrjük, az oldatot vákuumban oldószermentesítjük. Nyeredék: 32 g (87,86%) színtelen kristály. Elemanalízise megegyezik az 1. példánál leírtakkal. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
