187440. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazolo-pirrolo-pirazinok előállítására
1 187 440 2 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletü 2,5-diszubsztituált 2-(alkoxi- vagy aralkoxi-karbonilamino)-10b-hidroxi-3,6-dioxo-oktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazinoknak - rövid néven: N-(alkoxi- vagy - araik oxi-karbonilamino)-cikloloknak a megfelelő (II) általános képletü ciklokarbonsav-azidokból kiinduló előállítására; e képletben R 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy adott esetben a fenilgyürün 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesitett és az alkil-részben 1-4 szénatomot tartalmazó fenilaralkilcsoportot, R1 és R2 egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelentenek. A gyógyászatban nagy szerepet játszó különböző anyarozsalkaloidok szintetikus előállításánál fontos közbülső termékek az R helyén benzilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü benziloxikarbonilamino-ciklolok. E vegyületek előállítását a megfelelő, R1 és R2 helyén az egyes pepiid típusú anyarozsalkaloidoknak megfelelően más és más alkilcsoportot tartalmazó nyers ciklol-karbonsavazidokból Curtis-lebontásnál valósítják meg, benzilalkohol és katalitikus mennyiségű sósav jelenlétében, a ciklol-izocianát közbenső termék izolálása nélkül [P. A. Stadler, St. Guttmann, H. Hauth, R. L. Huguenin, Ed. Sandrin, G. Wersin, H. Williems und A. Hofmann: Helv. Chim. Acta 52, 1549 (1969)]. A célvegyület kinyerését a reakcióelegy bepárlásával, majd átkristályosítással végzik. Ennek az eljárásnak a hátrányai egyrészt abból erednek, hogy a nyers ciklol-karbonsav-azid - amelyet eset-; leges explozív tulajdonsága miatt tisztítani nem célszerű - szennyezései a reakcióelegyben maradnak, másrészt a Curtius átrendeződés melléktermékeitől is csak átkristályosítással lehet megszabadulni. Megfelelő tisztaságú terméket csak ismételt átkristályosítással lehet nyerni. Az ergotamin szintézisével kapcsolatban a (III) általános képletnek megfelelő, R1 helyén metil- és R2 helyén benzilcsoportot tartalmazó ciklol-izocianátot izolálták is [A. Hofmann, H. ott, R. Griot, P. S. Stadler, A. J. Frey: Helv. Chim. Acta 46, 2306 (1963)], megállapították azonban annak bomlékonyságát és ezért továbbalakítását meg sem kísérelték. Azt találtuk, hogy a nyers (II) általános képletü ciklol-karbonsav-azidokból aprotikus és nem-bázikus tulajdonságú, például benzolos vagy klórozott szénhidrogén-oldatban, enyhe melegítés (40-70 °C) hatására jó termeléssel képződő ciklol-izocianát olyan nagyfokú tisztaságban kristályosodik ki, hogy további tisztítására nincs is szükség és +10 °C-on sötétben (hűtőszekrényben) bomlás nélkül korlátlanul tárolható. A fenti eljárásnál a ciklol-karbonsav-azid szennyezései és a Curtius átrendeződés melléktermékei az anyalúgban maradnak s így nagyon egyszerű módon eltávolíthatók. Az így kapott ciklol-izocianát a megfelelő alkohollal, például benzilalkohollal, aprotikus és nem bázikus tulajdonságú oldószeres, például benzolos vagy 1,2-diklóretános szuszpenzióban csaknem kvantitatív termeléssel alakítható a kívánt uretánná. A találmány tehát olyan új eljárás az (I) általános képletü 2,5-diszubsztituált 2-(a!koxi- vagy aralkoxi-karbonil amino)-10b-hidroxi-3,6-dioxo-oktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazinok (N-alkoxi- vagy aralkoxi-karbonil-amino-ciklolok) - e képletben R 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy adott esetben a fenilgyürün 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített és az alkil-részben 1-4 szénatomot tartalmazó fenilalkilcsoportot, R1 és R2 egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelentenek - előállítására, amelynek során valamely (II) általános képletü ciklolkarbonsav-azidot - e képletben R1 és R2 jelentése a fentivel egyező - aprotikus és nem-bázikus tulajdonságú oldószeres oldatban a reakcióelegy forráspontjánál alacsonyabb hőmérsékleten melegítünk, majd az átrendeződéssel keletkező és az oldatból kikristályosodó (III) általános képletü ciklo-izocianátot - e képletben R1 és R2 jelentése a fentivel egyező - aprotikus és nem-bázikus tulajdonságó oldószerrel készített szuszpenzióban a kívánt végterméknek megfelelő alkohollal reagáltatjuk, célszerűen a reakcióelegy forrási hőmérsékletén. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa (2R,5S, lOaS, 10bS)-2-izocianáto-2-izopropil-5- (primer-izobutil )-10b-hidroxi-3,6-dioxo-oktahidro-8H-oxazolo[3,2-a ]-pirrolo[ 2,1 -c Jpirazin (III, R1 = izopropil, R2 = primer-izobutil) 4,5 g (0,0118 mól) szigorúan semlegesre mosott és 25 °C alatti hőmérsékleten szárazra párolt (2R,5S,10aS, 10bS)-2-azidokarbonil-2-izopropil-5- (primer-izobutil)-10b-hidroxi-3,6-dioxo-oktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazint (II, R1 = izopropil, R2 = primer-izobutil) 40 ml vízmentes benzolban lassan 65-70 °C-ig melegitünk és ezen a hőmérsékleten a gázfejlődés megszűnéséig (kb. 40 perc) keverjük. Lehűlés után a kivált kristályokat leszűrjük, kevés vízmentes benzollal mossuk és szobahőmérsékleten motorvákuumban súlyállandóságig szárítjuk. Ily módon 3,3 g (79%) cím szerinti terméket kapunk, op.: 148-152 °C (bomlás közben). 2. példa Az 1. példa szerint dolgozunk, de oldószerként vízmentes diizopropilétert használunk, ily módon 77%-os termeléssel kapjuk az 1. példa szerinti terméket; op.: 148-151 °C (bomlás közben). 3. példa Az 1. példa szerint dolgozunk, de oldószerként vízmentes klórbenzolt használunk, ily módon 74%os termeléssel kapjuk az 1. példa szerinti terméket; op.: 148-152 °C (bomlás közben). 4. példa Az 1. példa szerint dolgoznak, de oldószerként, 1,2-diklóretánt használunk, ily módon 91%-os ter-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
