187425. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfinánszármazékok előálítására
1 187 425 2 A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületek ismertek vagy önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő. A találmányunk szerinti b) eljárás során valamely (III) általános képletű vegyületből a gyűrűs ketál-védőcsoportot = előnyösen l^etilén-ketáU esepöftet = lehasítjuk és ily módén (i) általános képletű vegyületheÉ jutunk. A feakeiót ely módeH végezhetjük el, hogy ä (111) általáftbS kíplétü V6- gyületet ásványi savval (pl. sósavval, bróm-hidrogénsavval, kénsavval stb.) kezeljük. A kiindulási anyagként felhasznált (III) általános képletű vegyületeket az (Ib) általános képletű vegyületből kiindulva a C-reakciósémán feltüntetett módon állíthatjuk elő. A képletekben R'3, R21, R3 és B jelentése a fent megadott és R4 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, (3-6 szénatomos)cikloalkil-(l-3 szénatomos)alkil-, fenil-, fenil-(l—3 szénatomosjalkil-, furil- vagy furil-(l-3 szénatomos)alkil-csoport. Az (Ib) általános képletű vegyületet valamely X—CO—R4 általános képletű acilezőszerrel (mely képletben X jelentése halogénatom és R4 jelentése a fent megadott) reagáltatjuk. A reakciót inert szerves oldószerben (pl. benzol, toluol vagy metilén-klorid) szerves bázis (pl. piridin, trietilamin stb.) jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy az oldószer forráspontján végezhetjük el. Acilezőszerként pl. ciklopropil-karbonil-kloridot, ciklobutil-karbonil-kloridot, fenil-acetil-kloridot, furilacetil-kloridot stb. alkalmazhatunk. Ezután az (V) általános képletű vegyületben az R21 csoport karbonilcsoportját ciklikus ketál alakjában megvédjük. A ketálokat a ketonokból általában oly módon állítjuk elő, hogy a karbonil-vegyületet savas katalizátor jelenlétében a reakcióban keletkező víz azeotrop úton történő eltávolítása közben vízzel nem-elegyedő oldószerben egy alkándiollal reagáltatjuk. E célra bármely alkán-diol (pl. etiién-glikol, propilén-glikol stb.) felhasználható. Oldószerként pl. benzolt, toluolt, xilolt stb.; míg katalizátorként pl. p-toluolszulfonsavat stb. alkalmazhatunk. Ezután a (VI) általános képletű vegyületekben levő amidcsoportot a megfelelő aminná redukáljuk. A redukciót alkálifém-alumínium-hidridekkel (pl. lítium-alumínium-hidriddel stb.) végezhetjük el önmagában ismert módon. A redukciót pl. oldószerek (pl. éter, tetrahidrofurán, 1,2-dimetoxi-etán, diglim stb.) jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy a reakcióelegy forráspontján hajthatjuk végre. Egy kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben egy vagy több alábbi átalakításnak vethetünk alá: Egy (la) általános képletű vegyületet dezalkilezünk. A reakciót önmagukban ismert módszerekkel a szokásos dezalkilezőszerek segítségével végezhetjük el. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy az (Ic) általános képletű vegyületet előbb pl. bróm-ciánnal, majd valamely szervetlen savval, vagy előbb klór-hangyasav-fenilészterrel vagy -etilészterrel, majd kis szénatomszámú alkoholban valamely alkálifém-hidroxiddal kezeljük. Az eljárás előnyös foganatosítási módja szerint - lásd B-reakcióséma - az (la) általános képletű vegyületet inert oldószerben (pl. benzol, toluol stb.) előnyösen visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben klór-hangyasav-triklóretiléizterrel reagáltatjuk, majd a keletkező (IV) általa* n©§ képletű vegyületet einkkel kezeljük egy kis síéfláteifiszáfflú alkánkáfhöfl&ávbufi (pl: eeetsítv, pp0piöH§äv stb:) szöbáhötüéfsékletett es tiittioszferikus nyomáson; ily módon egy (Ib) általános képletü vegyületet kapunk, A B-reakciósémában szereplő képletekben R", R12 és R21 jelentése a fent megadott. Másik átalakítás szerint - ugyancsak a B-reakciósémán feltüntetett módon - valamely (Ib) általános képletű vegyületet alkilezéssel egy (Id) általános képletű vegyületté alakítunk. Alkilezőszerként pl. R12-X általános képletű vegyületeket alkalmazhatunk [mely képletben X jelentése halogénatom és R12 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos alkenil-, (3—6 szénatomos)cikloalkil-(l-4 szénatomosjalkil-, ciano-(l-4 szénatomosjalkil-, fenil(1-4 szénatomosjalkil- vagy furil-( 1 —4 szénatomosjalkil-csoportj. Az alkilezésnél oldószerként előnyösen dimetil-szulfoxidot, dimetil-formamidot stb. alkalmazhatunk. A reakciót szervetlen alkálifém-bázisok (pl. nátrium- vagy kálium-karbonát vagy -hidrogén-karbonát) jelenlétében, szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten - előnyösen a reakcióelegy visszafolyató hütő alkalmazása mellett történő forralása közben - hajthatjuk végre. Egy (Ic) általános képletű vegyületet valamely redukálószerrel [pl. lítium-alumínium-hidriddel egy oldószer (pl. éter, tetrahidrofurán stb.) jelenlétében vagy nátrium-bór-hidriddel inert oldószer (pl. metanol, etanol stb.) jelenlétében] szobahőmérsékleten vagy a reakcióelegy forráspontján redukálunk. A reakció során (le) általános képletű vegyületeket kapunk Egy (Ic) általános képletű vegyületet Grignardreagenssel vagy szerves lítium-vegyülettel történő reagáltatással alakítunk egy (If) általános képletű vegyületté. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy egy (Ic) általános képletű vegyületet oldószerben (pl dietil-éter vagy dibutil- vagy diizopentiléter stb.) szobahőmérsékleten vagy az oldószer forráspontján valamely Grignard-reagenssel (pl. alkilmagnézium-halogeniddel) reagáltatunk. Eljárhatunk oly módon is, hogy egy (Ic) általános képletű vegyületet szerves lítium-vegyülettel hozunk reakcióba. így pl. egy (Ic) általános képletű vegyületet metil-lítiummal reagáltathatunk. A reakciót a Grignatd-reakcióknál szokásos körülmények között, nitrogén-atmoszférában hajthatjuk végre. Az utóbbi két eljárást a D-reakciósémán mutatjuk be. A képletekben R” jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoport és R és R1 jelentése a fent megadott. Az (I) általános képletű vegyületek szervetlen és szerves savakkal gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sókat képeznek. A sóképzéshez szervetlen savak (pl. sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav stb.) és szerves savak (pl. borkősav, oxálsav, citromsav, kámforszulfonsav, etánszulfonsav, toluolszulfonsav, szalicilsav, aszkorbinsav, maleinsav. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
