187425. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfinánszármazékok előálítására
187 425 2 borostyánkősav, hangyasav, ecetsav stb.) alkalmazhatók. Találmányunk az (I) általános képletű új morfinán-származékok és gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóik, az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények - különösen analgetikus készítmények előállításáfa VOüátkOiík: Aé (l) áltáláflőS képiétű vegyületeket vagy gyógyászatijai alkalmas savaddídós sóikat taftaífnazó gyógyászati készit= ményeket betegségek kezelésére és megelőzéséfé - különösen fájdalom csillapítására és megelőzésére - alkalmazhatjuk. A találmányunk szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatiig alkalmas savaddíeiós sóikat tartalmazó gyógyászati készítményeket orálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk és a kodeinnel azonos módon fejtik ki fájdalomcsillapító hatásukat. Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és szokásos, inert, orális vagy parenterális adagolásra alkalmas segédanyagokat (pl. szerves vagy szervetlen hordozóanyagokat, mint pl. vizet, zselatint, laktózt, keményítőt, magnézium-szteanátot, talkumot, növényi olajokat, gumiarábikumot, polialkilén-glikolokat stb.) tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A hatóanyagot szilárd (pl. tabletta, kúp vagy kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban készíthetjük ki. A készítmények gyógyászati segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket stb.), továbbá gyógyászatiig értékes további, az (I) általános képletű vegyületekkel szinergetikus kölcsönhatásba nem lépő anyagokat tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületek napi dózisa a hatáserősségtől, az adagolás módjától és a beteg testsúlyától függően tág határokon belül változhat és az adott hatóanyag fármakológiai tulajdonságai erősen befolyásolják. A találmányunk szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületeket általában orálisan adagolhatjuk és a napi orális dózis általában kb. 0,01 és kb. 0,15 mg/kg közötti érték. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik - mint már említettük - fájdalomcsillapító készítmények hatóanyagaként alkalmazhatók. Az analgetikus hatást a standard „fenil-kinon rángatódzó teszttel” igazoljuk [Sigmund és tsai: Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. 95, 729 (1957)]. Az (I) általános képletű vegyületek egéren a kémiai-intraabdominális úton előidézett fájdalmat szignifikáns mértékben csillapítják. ED50 értéknek a „rángatódzások” számát 50%-kal csökkentő dózist tekintjük. Az analgetikus hatást a „farokcsóváló teszttel” is igazoljuk. Az (I) általános képletű vegyületek orális vagy szubkutáns adagolása után mért reakcióidőt a „farokcsóváló teszt” Dewey és Harris által leírt módosításával határozzuk meg [Ehrenpreis S. és Neidle A. (Ed.), Methods in Narcotics Research, Marcel Dekker, Inc. New York 1975, 101-108. oldal], A kísérlethez 10-10 db, 18-22 g súlyú hímegérből álló állat-csoportokat alkalmazunk. Az egereket egyenként külön-külön rozsdamentes acélból késüűlt, levégűátetéü, hetigefalakú ketrecekbe he= tyeiiűk: Ai állatok farka egy lyukon kere§itül ki= log a ketreoekbél: A ketreceket mozgatható emel= vényre erősítjük oly módon, hogy mifidefl egeret nagyerősségű lámpa hatásának teszünk ki. A'fénysugarakat parabolareflektorral fókuszáljuk és közvetlenül az egerek farkára irányítjuk. A hőerősséget reosztát segítségével úgy állítjuk be, hogy a kezeletlen egerek kb. 2-4 mp alatt reagáljanak. Meghatározzuk a reakció fellépéséig eltelt időt (az egér gyors mozdulattal kirántja farkát a fénysugár útjából). Ha az állatok 10 mp alatt nem reagálnak („cut off idő”), a kísérletet megszakítjuk és a kísérlethez 10 mp-es látens időt jegyzünk fel. Az egyes állatok reakcióidejét a kezelés előtt és 30, 60, 90 és 120 perccel a kezelés után határozzuk meg. 10-10 egérből álló csoportok állatait a tesztvegyület és hordozó (normál nátrium-klorid-oldat) elegyével orálisan vagy szubkutáns úton kezeljük, logaritmikusán változó dózisokkal. A legtöbb teszt-vegyület esetében az ED50 érték kielégítő becsléséhez kísérleti periódusonként 4 dózis elegendőnek bizonyult. Egyes esetekben 5 vagy 6 dózisra van szükség. Bizonyos esetekben egy teszt-vegyületet két kísérleti periódusban vizsgáltunk és az eredményeket az analízis céljaira kombináltuk. Fentiek miatt néhány kontroli-csoport és teszt-csoport nem 10, hanem összesen 20 állatból állt. A számított dózisok (EDS0) az alkalmazott sókra vonatkoznak. Az 'injekciós oldat térfogata 0,lml/10g testsúly. Minden teszt-vegyület esetében az ED50 értékeket minden teszthez külön számítjuk ki. Az ED50 értékek és a 95%-os megbízhatósági tartományok meghatározásához a regressziós analízist és a Fieller-féle elméletet alkalmazzuk. Az analízist a „farokcsóváló” látens idő alapján a teszt-vegyülettel kezelt valamennyi egérre meghatározzuk. Az átlagos „farokcsóváló látens időt” minden tesztnél valamennyi kontroli-csoportra kiszámítjuk és a „Z” látens-értéket ebből a következőképpen vezetjük le: „cut off idő”-kontroll-csoport átlagos látens-ideje A „cut off idő” 10 mp. Z tehát a kontroli-csoport átlagos látens-idejéből kiindulva a maximális megfigyelhető reakcióidő 50%-át jelenti. Z értékét a regressziós analízisben interpoláló nagyságként alkalmazzuk úgy, hogy ED50 értéknek azt a dózist tekintjük, amelynek hatására a „farokcsóváló tesztben” a reakcióidő a maximális megfigyelhető reakcióidő 50%-ával meghosszabbodik. Az alábbi I. Táblázatban az (I) általános képletű vegyületek több képviselőjére meghatározott ED50 értékeket tüntetjük fel: 5 iá 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
