187425. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfinánszármazékok előálítására
1 187 425 2 Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű új morfinán-származékok [mely képletben R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos alkenil-, (3-6 szénatomosjcikloalkil-( 1 —4 szénatomosjalkil-, ciano-(l-4 szénatomosjalkil-, fenil-(l—4 szénatomosjalkil- vagy furil(1-4 szénatomosjalkil-csoport és R2 jelentése 2-5 szénatomos alkanoil- vagy benzoilcsoport vagy RR’C(OH)— általános képletű csoport, amelyben R 1-2 szénatomos alkilcsoportot és R' hidrogénatomot vagy 1-2 szénatomos alkilcsoportot képvisel] és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására. A 2 31 1 881 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban az (I) általános képletnek megfelelő, azonban R2 helyén acil- vagy hidroximetil-csoport helyett hidroxi-, alkoxi- vagy aciloxicsoporlot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek kerültek ismertetésre. A leírásban használt 1-4 szénatomos alkilcsoport kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú, telített szénhidrogén-csoportok értendők (pl. metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutilcsoport stb., előnyösen metilcsoport). A 3-7 szénatomos alkenilcsoport kifejezés egyenes- vagy elágazóláncú, egy olefines kettőskötést tartalmazó szénhidrogéncsoportokra vonatkozik (pl. vinil-, allil-, 1-propenil-, 3-metil-2-butenil-, 2-metil-2-propenil-csoport stb.). Előnyös képviselői az allil-, 3-metil-2-butenil- és 2-metil-2-propeníl-csoportok. A „3-6 szénatomos cikloalkilcsoport” kifejezésen telített, gyűrűs szénhidrogén-csoportok értendők (pl. ciklopropil-, ciklobutil-, ciklohexilcsoport stb.). A „2-5 szénatomos alkanoilcsoport” kifejezés 2-5 szénatomos alifás karbonsavakból leszármaztatható maradékokra vonatkozik (előnyösen acetilcsoport stb.). Az (I) általános képletü vegyületek előnyös alcsoportját képezik az R1 helyén 1-4 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos alkenil-, (3-6 szénatomos)cikloalkil-( 1—4 szénatomos)alkil- vagy fenil-(l-4 szénatomos)alkil-csoportot és R2 helyén a 3-helyzetben levő 2-5 szénatomos alkanoil-csoportot tartalmazó származékok. Az (I) általános képletű vegyületek másik előnyös csoportját képezik az R1 helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot és R2 helyén a 3-helyzetben levő RR’C(OH)— általános képletű csoportot tartalmazó származékok. Az (I) általános képletü vegyületek igen előnyös képviselője a ( — )-3-acetil-N-(ciklopropil-metil)morfinán és a (-)-3-(l-hidroxi-etil)-N-metil-morfinán. Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat a találmányunk tárgyát képező eljárással oly módon állíthatjuk elő, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet acilezünk (mely képletben Ru jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport); vagy b) valamely (III) általános képletü vegyületből [mely képletben R13 jelentése 1-4 szénatomos alkil, (3-6 szénatomos)cikloalkil-(l-4 szénatomosjalkil, fenil-(l-4 szénatomosjalkil- vagy furil-( 1 —4 szénatomosjalkil-csoport; B jelentése dimetilén- vagy trimetiléncsoport és R3 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport] a ciklikus ketál-védőcsoportot lehasítjuk; majd kívánt esetben egy ily módon kapott (I) általános képletű vegyületet egy vagy több alábbi átalakításnak vetünk alá: valamely (la) általános képletű vegyületet (mely képletben R2' jelentése 2-5 szénatomos alkanoil- vagy benzoilcsoport és R11 jelentése a fent megadott) N-dezalkilezünk; vagy valamely (Ib) általános képletű vegyületet (mely képletben R21 jelentése a fent megadott) 1-4 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos alkenil-, (3-6 szénatomos)cikloalkil-(l-4 szénatomosjalkil-, ciano(1-4 szénatomosjalkil-, fenil-(l-4 szénatomosjalkil- vagy furil-(l-4 szénatomos)alkil-csoport bevitelére képes alkilezőszerrel alkilezünk; vagy valamely (Ic) általános képletű vegyületben (mely képletben R és R1 jelentése a fent megadott) levő karbonilcsoportot redukáljuk; vagy valamely (Ic) általános képletű vegyületben levő karbonilcsoportot alkilezzük; és/vagy egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sójává alakítunk. A találmányunk szerinti a) eljárás során a (II) általános képletü vegyületeket az aromás gyűrűn acilezzük. Az acilezést előnyösen a megfelelő acilezőszerekkel (pl. savhalogenidekkel, savanhidridekkel vagy karbonsavakkal) a Friedel-Crafts reakciók körülményei között végezhetjük el. Acilezőszerként pl. valamely (VII) vagy (VIII) általános képletü vegyületet alkalmazhatunk (mely képletben R3 jelentése 1—4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport és Y jelentése halogénatom vagy hidroxilcsoport). Az acilezést oldószer jelenlétében vagy anélkül végezhetjük el. Oldószerként pl. 1,2-diklór-etánt, nitrobenzolt, nitro-metánt, metilén-kloridot, szénkéneget stb, alkalmazhatunk. A Friedel-Crafts reakcióban a Lewis-sav szerepét pl. alumínium-triklorid, antimon-pentaklorid, vas-triklorid, bór-trifluorid, ón-triklorid, antimon-triklorid, alumínium-tribromid, bór-triklorid, titán-tetraklorid, cink-klorid stb. töltheti be. Az aromás gyűrű Friedel-Crafts reakcióban történő acilezését szokásos módszerekkel valamely sav-kloriddal vagy savanhidriddel Lewis-sav (pl. alumínium-triklorid, bór-trifluorid, ón-triklorid, cink-klorid, vas-triklorid stb.) jelenlétében, vagy valamely karbonsavval egy sav (pl. fluor-hidrogénsav, kénsav, foszforsav vagy polifoszforsav stb.) jelenlétében végezhetjük el. A Lewis-savat általában megfelelő oldószerrel (pl. 1,2-diklór-etán, szénkéneg, metilén-klorid, nitro-metán, nitro-benzol vagy az acilezendő szénhidrogén fölöslege) képezett oldata alakjában alkalmazhatjuk. Az acilezést általában 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmésékleten hajthatjuk végre. Az A-reakciósémán (I’a) és (I”a) általános képletekkel jelölt reakciótermékeket önmagukban ismertmódszerekkel (pl. kromatografálás, kristályosítás stb.) választhatjuk el egymástól. A képletekben R" és R21 a fenti jelentésű. 5 10 15 20 2b 30 35 40 45 50 55 60 65 2
